3.8特辑：乙肝女性的妊娠与母婴阻断

乙型肝炎呈全球流行性，是最常见且流行最广的传染病之一。HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。在我国，母婴传播是乙肝最重要的传播途径。2006年全国乙肝血清流行病学调查表明，我国一般人群HBsAg携带率为7.18%^{[1]。据此推算，我国有慢性HBV感染者约9300万人，其中女性感染者占40%左右，这些HBV感染的女性如果妊娠的话，不仅要面临妊娠期肝病加重的风险，还增加了HBV母婴传播的危险。}

每年的3月8日是国际妇女节，在此节日之际，关注我国乙肝女性的健康及其妊娠问题仍需要我们的一份力量。下面我们一起来讨论乙肝女性如何安全妊娠、抗病毒治疗期间的患者是否可以妊娠以及如何提高HBV母婴阻断成功率。

一、乙肝女性如何安全妊娠?

1.哪些情况，不建议近期妊娠？

乙肝母亲出现下列情况，不建议近期妊娠：

（1）肝功能异常的患者，不建议妊娠。妊娠期间母体发生一系列生理变化，如妊娠期母体出现免疫耐受，可能导致乙肝病毒载量升高；母体新陈代谢旺盛，营养物质消耗增多；孕期母体产生大量的性激素需要在肝内代谢和灭活，胎儿的代谢和解毒作用也要依靠母体肝脏完成等，这些因素可加重原有肝病的负担^[2]。

（2）疾病进展比较严重，如已经进展为失代偿肝硬化，发生门脉高压、肝性脑病、食道静脉曲张破裂出血等肝硬化并发症，则不可妊娠；如果化验指标和超声影像均提示肝内存在不良病变，也不可妊娠^[3]。

实际临床情境中，乙肝母亲妊娠问题更加复杂多变，应该定期到医院检查，并接受肝病专科医生的诊疗与护理。

2.乙肝女性安全妊娠指标解读

针对乙肝女性进行肝功能、乙肝五项、病毒载量（HBV-DNA）、超声等检查，评估患者的肝功能状况及病毒复制情况。

如果检测结果显示e抗原阴性、肝功能正常（ALT水平≤35U/L）、HBV-DNA检测不到或处于低复制水平载量，可以妊娠；如果检测结果显示e抗原阳性、HBV-DNA高复制（比如高于10^{6），可以初步判断，此时妊娠有可能发生母婴传播，但如果患者的肝功能是正常的，也可以怀孕。虽然病毒载量比较高，会增加胎儿宫内感染的几率，但只要在孕期加强对病毒量、肝功能的监测，酌情选择药物进行规范的母婴阻断治疗，还是可以提高HBV母婴阻断[3]。}

二、抗病毒治疗期间的患者是否可以怀孕?

目前上市的抗乙型肝炎病毒药物有2种，即干扰素α（普通和聚乙二醇化干扰素）和5 种核苷（酸）类似物，后者包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦酯（TDF）。干扰素的抗病毒疗效有限，核苷（酸）类药物需要长期治疗，仅有大约20%的HBeAg阳性患者在不到5年的治疗期间可实现e抗原血清学转换，12%达到持续病毒抑制而停药。这就意味着大部分接受治疗的育龄女性有可能需要在治疗期间怀孕^[4]。

慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）^{[1]指出，抗病毒治疗期间意外妊娠的患者：}

如应用干扰素α治疗：建议终止妊娠。因为干扰素对胚胎发育有不良影响，所以建议必须停药、而且要等到停药6个月以上再怀孕。

如应用口服核苷(酸)药物：若应用的是妊娠B级药物（替比夫定或替诺福韦）或拉米夫定，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗；若应用的是妊娠C级核苷类药物（恩替卡韦或阿德福韦酯），在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用妊娠B级药物继续治疗，可以继续妊娠。

三、如何提高HBV母婴阻断成功率?

免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一，母亲有效的抗病毒治疗及新生儿标准乙肝免疫预防可显著降低HBV母婴传播的发生率。乙肝病毒的母婴传播有三条途径：宫内传播、产时传播和产后传播。

（一）母亲有效抗病毒治疗

HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素。HBV DNA水平较高（＞10^{6IU/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用口服抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA水平降低，进一步提高母婴阻断成功率[5]。80%以上的宫内传播发生在妊娠晚期。这是因为妊娠中晚期，随着胎儿的生长，胎膜变薄，毛细血管膜通透性增高，胎盘屏障减弱，乙肝病毒容易突破胎盘屏障，感染胎儿。宫内感染的发生率与母亲体内HBV DNA水平有关。HBV DNA大于106IU/ml的母亲宫内感染率较高，母婴阻断失败率大约10%～20%。近年来，已有许多研究证实妊娠晚期（妊娠28周以后）服用替诺福韦、替比夫定或拉米夫定可有效地降低母亲血清HBV DNA水平，提高HBV母婴阻断成功率，使HBV DNA高复制母亲所生宝宝的母婴阻断失败率下降到1%～5%。而且，妊娠晚期胎儿的发育已经成熟，药物不会引起胎儿器官发育缺陷[4]。}

因此，近些年来许多国家或地区的乙肝指南均建议：HBV DNA高复制（HBV DNA大于10^{6IU/ml）的乙肝母亲可在妊娠第24～28周开始给予替诺福韦、替比夫定或拉米夫定进一步提高乙肝母婴阻断成功率，产后1～3个月可酌情停药，并加强随访和监测。因此，如果考虑到这些药物的应用对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，乙肝病毒感染的育龄妇女可以“在充分沟通、权衡利弊的情况下”使用拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）或替诺福韦酯（TDF）治疗期间生育。}

本次医保目录新增了替诺福韦酯、拉米夫定和替比夫定用于阻断母婴传播方面的准入，对预防乙型肝炎母婴传播意义重大。拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）三种药物在治疗和安全性方面各有利弊^[4]：

（二）新生儿标准乙肝免疫预防

主动+被动 (乙肝疫苗+乙型肝炎免疫球蛋白) 联合免疫方法是目前公认的阻断乙型肝炎母婴传播最主要且有效的措施，而且早被我国的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐^[1]。

主动母婴阻断措施：接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1和6个月程序，即出生接种第1针疫苗后，在1个月和6个月时注射第2和第3针疫苗。新生儿接种第1针乙型肝炎疫苗要求在出生后24h内，越早越好^[1]。

被动母婴阻断措施：HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射乙型免疫球蛋白，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10ug重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高母婴传播的阻断率^[1]。

参考文献

1. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版). 临床肝胆病杂志. 2015; 31(12):1941-1949.

2. 蒋小仙.妊娠期慢性乙肝抗病毒治疗的疗效及安全性分析. 中华临床感染病杂志. 2015,08(03):238-242.

3. 白玉清.乙肝女性想怀孕,该怎么办？

4. 蔡晧东.带你读懂2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》.

5. HAN L, ZHANG HW, XIE JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption mother-to-child transmission of hepatitis B virus [J].World J Gastroenterol, 2011, 17(38):4321-4333.