科学预防乙肝母婴传播

   (宁波大学医学院附属医院肝病科教授/主任医师、宁波市老卫协肝健康俱乐部首席指导专家)

   在日常肝病门诊中,不乏有一些已经怀孕或计划生孩子的乙肝患者或乙肝病毒(HBV)携带者来专门咨询,她们最担心将来的孩子是否也会像自已一样得乙肝?因而迫切想得到相关科学知识和预防方法。在咨询过程中,也更多了解到目前在预防母婴传播方面存在的一些误区,以及过度预防和防控失败的教训。由此说明,我们对乙肝防控的重点在阻断HBV母婴传播的认识,以及怎样科学预防乙肝母婴传播的知识普及和实际指导方面还比较滞后,需要加大宣传,更需要加强落实。

   众所周知,乙肝的传播有三大途径,即母婴传播、血液传播和性传播。而在我国,母婴传播是乙肝感染的主要来源,40%-50%新感染者是由于母婴传播所致。HBV母婴传播,即HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代,主要发生在分娩过程中,其次是分娩后,而分娩前的宫内感染率<3%,多见于HBeAg阳性孕妇。由于我国巳实施乙肝疫苗计划免疫,并将新生儿作为主要接种对象,在控制和减少母婴传播上发挥了重要作用,单用乙肝疫苗的母婴传播阻断率达到87.8%。近年来又重点推广对HBsAg阳性母亲的新生儿进行乙肝免疫球蛋白(HBIG)与乙肝疫苗联合免疫,显著提高了阻断母婴传播的效果。联合免疫的总有效率为90%,在某些地区甚至可达97%。(对HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98%—100%,对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的新生儿保护率为85%~95%。)这充分说明科学预防母婴传播在乙肝防控中的重要性和有效性。目前的挑战是要进一步提高总有效率,100%预防母婴传播是理想目标。

   为规范我国HBV母婴传播的预防措施,合理预防新生儿HBV感染,我国已出台首部《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》,这应是当今科学预防乙肝母婴传播的规范。本文就《指南》精华解读为主,结合介绍国内外最新重要进展。

   一、新生儿免疫预防是关键 所有孕妇均需产前筛查乙型肝炎血清学标志物(俗称乙肝两对半):HBsAg阳性,说明已经HBV感染,有传染性;HBeAg阳性,传染性强;抗HBs阳性,对乙型肝炎有免疫力。并据此对新生儿实施不同免疫策略:

   1.足月新生儿免疫预防

   孕妇HBsAg阴性时,新生儿按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗,即出生24 h内、1个月和6个月分别接种1针;不必再注射HBIG。接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的措施,乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg,诱导人体主动产生抗-HBs而发挥作用。接种第1针疫苗后,多数抗HBs仍为阴性或低于检测值下限;接种第2针后l周左右,抗-HBs才转为阳性,即开始接种后35~40d对HBV有免疫力;按种第3针可使抗-HBs水平明显升高,延长保护年限。新生儿全程接种后抗-HBs阳转率高达95%~100%,保护期可达22年以上

   孕妇HBsAg阳性时,无论HBeAg是阳性还是阴性,新生儿必须及时注射HBIG和全程接种乙型肝炎疫苗(0、1、6个月3针方案)。HBIG需要在出生后12h内(理论上越早越好)使用,其有效成分是抗-HBs,肌内注射后15~30min即开始发挥作用,保护性抗-HBs至少可以维持42~63d,此时体内已主动产生抗-HBs,故无需第2次注射HBIG。但我国《慢性乙型肝炎防治指南》则指出,“也可在出生后12 h 内先注射1 针HBIG,1 个月后再注射第2 针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗,间隔1 和6 个月分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗 (各10 μg 重组酵母或20μg CHO 乙型肝炎疫苗)”,并认为可提高其保护率。我们在实践中,常将这种方案,

   推荐用于HBeAg阳性和/或HBVDNA高载量孕妇的新生儿。

   如果孕妇HBsAg结果不明,有条件者最好给新生儿注射HBIG。其它家庭成员HBsAg阳性,如果新生儿与HBsAg阳性成员密切接触,也必须注射HBIG;不密切接触,不必注射。

   为更好地发挥乙肝免疫球蛋白效果,避免与乙肝疫苗相互作用造成抗原抗体中和反应,影响各自效果,除注意不同部位注射外,还应在顺序上,乙肝免疫球蛋白在先,乙肝疫苗在后,且以间隔数小时为宜。这些细节问题,虽然会麻烦些,但对确保免疫效果肯定有益。

    2.早产儿免疫预防

    早产儿免疫系统发育不成熟,通常需要接种4针乙型肝炎疫苗。HBsAg阴性孕妇的早产儿,如果生命体征稳定,出生体质量≥2000g时,即可按0、1、6个月3针方案接种,最好在1~2岁再加强1针;如果早产儿生命体征不稳定,应首先处理相关疾病,待稳定后再按上述方案接种。如果早产儿<2000g,待体质量到达2000g后接种第1针(如出院前体质量未达到2000g,在出院前接种第1针);l—2个月后再重新按0、1、6个月3针方案进行。

   HBsAg阳性孕妇的早产儿出生后无论身体状况如何,在12 h内必须肌内注射HBIG,间隔3—4周后需再注射一次。如生命体征稳定,无需考虑体质量,尽快接种第1针疫苗;如果生命体征不稳定,待稳定后,尽早接种第1针;1~2个月后或者体重达到2000 g后,再重新按0、1、6个月3针方案进行接种。

   3.免疫预防后随访

   健康孕妇的新生儿,无需定期检查乙型肝炎血清学标志物。HBsAg阳性孕妇的新生儿,需随访检测乙型肝炎血清学标志物,目的在于明确免疫预防是否成功,有无HBV感染,以及是否需要加强免疫。随访检测乙型肝炎血清学标志物的适当时间是第3针疫苗后1个月(7月龄)至12月龄( 7月龄时机体对乙型肝炎疫苗的应答反应最强,抗HBs滴度最高)。检测结果,若HBsAg阴性,抗HBs阳性,且>100 mU/ml,说明预防成功,有抵抗力;若HBsAg阴性,抗HBs阳性,但<100 mU/ml,表明预防成功,但对疫苗应答反应较弱,可在2—3岁加强接种1针,以延长保护年限; HBsAg和抗HBs均阴性(或<10 mU/m1),说明没

   有感染HBV,但对疫苗无应答,需再次全程接种(3针方案),然后再复查; HBsAg阳性,抗HBs阴性,高度提示免疫预防失败;6个月后复查HBsAg仍阳性,可确定预防失败,已为慢性HBV感染。预防成功后,无需每年随访。对HBeAg阳性母亲的子女,隔2~3年复查;如果抗HBs降至10 mU/ml以下,最好加强接种l针疫苗;10岁后一般无需随访。

   二、孕期抗病毒治疗需慎重 孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的主要危险因素,降低病毒量可减少母婴传播。对此,近年来医学界高度关注。

   孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时,其新生儿经正规预防后,保护率已达98%~100%。因此,对HBeAg阴性的感染孕妇,无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播。

   目前的焦点在孕妇HBeAg阳性是否需进行常规抗病毒治疗?亚太、欧洲乙肝诊疗指南及我国乙肝白皮书均推荐对HBVDNA高载孕妇在妊娠后期给予妊娠B级NAs药物(替比夫定、替诺福韦)(我国也可用拉米夫定)抗病毒治疗,认为可显著降低母婴传播发生率,并具有安全性。而我国《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》则强调目前尚不能将孕妇HBeAg阳性进行常规抗病毒治疗手段以作为减少母婴传播的适应证。认为现有关于在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播的研究报导缺乏充分的循证医学证据:有的病例数很少,有的对照组新生儿可能没有正规预防,也有经治疗后仍发生母婴传播的情况。又指出 (1)核苷(酸)类似物不能清除病毒,停用后病毒将回复到原有水平,甚至更高,甚至诱发严重肝功能损害;(2)长期服药,会加重经济负担,且使病毒变异而产生耐药以及其它副作用;(3)85%~95%的HBeAg阳性孕妇即使不抗HBV治疗,其新生儿经正规预防后也可得到保护;(4)抗HBV治疗通常从孕中、晚期开始,对孕早中期的宫内感染无效。因而认为对孕妇抗HBV治疗需要慎重。

   “是药三分毒”,“任何药物都有不良反应”。HBV感染者妊娠期间的抗病毒治疗必须充分权衡母亲和胎儿所承受的风险和益处。最重要的方面,即为什么要治疗,是治疗进展期肝病的母亲,还是为了阻断传播给下一代。如二者都需要,或前者的救治必需,患者受益较多,无疑应给予抗病毒治疗。但也要与加强勾通,在知情同意下,选用相对比较安全的药物(妊娠B级药物替比夫定和替诺福韦,或拉米夫定),以争取达到最优化预防和治疗的效果。如仅为后者目的进行预防性抗病毒治疗,考虑到现有三个可选药物的安全性(包括孩子后期的影响)、现有临床试验的可靠性(由制药企业赞助的一些临床试验或受制于受试对象的招募,其提供信息的意义有限),以及增强母婴传播阻断实际效果的有限性(并旡肯定效果),我们长期在一线从事乙肝防治的医生认为,当前落实并提高联合免疫质量和效果更为重要,这是基本策略,而妊娠后期(后3个月)抗病毒治疗作为辅助预防措施,益处和风险可能同时存在,以慎用为宜。医生应与孕妇充分讨论抗病毒治疗对其本人和婴儿的利弊,由孕妇自行选择。

   三、避免过度预防或无效预防

   1、孕晚期应用HBIG无预防母婴传播的作用:有学者提出,HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染,但相关研究存在以下问题:(1)对照组新生儿免疫预防后的保护率仅55%~85%,明显低于公认的保护率,提示对照组没有正规预防;(2)诊断标准不正确,夸大了宫内感染率;(3)部分研究自身前后的结果存在矛盾。另外,孕妇使用HBIG后,新生儿体内并无抗-HBS[4];大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示,孕晚期每4周注射200~400U的HBIG不可能降低HBV病毒量[5];我国也有报导指出该方案并不能减少母婴传播。因此,对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。

   2、剖宫产分娩不能减少母婴传播 既往认为,自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘,促使母体内病毒进入胎儿,引起官内感染,故而理论上剖宫产能减少HBV的母罂传播。但近期的研究证明,慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后,刮宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较,差异无统计学意义(P>0.05),说明刮宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此,不能以阻断HBV母婴传播为为目的而选择剖宫产分娩。

   3.HBV感染孕妇的新生儿母乳喂养:虽然,HBV感染孕妇的乳汁中可检测出HBsAg和HBV DNA,而且有学者认为乳头皲裂、婴幼儿过度吸允甚至咬伤乳头等可能将病毒传给婴幼儿,但这些均为理论分析,缺乏循证医学证据。即使无免疫预防,母乳喂养和人工喂养的新生儿的感染率几乎相同。更多证据证明,即使孕妇HBeAg阳性,母乳喂养并不增加感染风险。因此,正规预防后,不管孕妇HBeAg阳性还是阴性,其新生儿都可以母乳喂养,无需检测乳汁中有无HBV DNA。

   (2014-04-03)

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