联合免疫：规范使用乙肝免疫球蛋白

　　联合免疫阻断乙肝母婴传播：规范使用乙肝免疫球蛋白

　　作者 北京地坛医院 蔡晧东

　　主动+被动联合免疫（乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白）方法是目前公认的阻断乙型肝炎母婴传播最主要且有效措施，已由我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐。但在我国不同地区甚至不同医院所采用的免疫程序，尤其是乙肝免疫球蛋白的应用各不相同。作者参考国内外文献，回答乙肝母亲所生婴儿使用乙肝免疫球蛋白中的几个常见问题。

　　联合注射乙肝免疫球蛋白效果更佳

　　世界卫生组织认为，对于 e 抗原阴性的乙肝病毒感染母亲所生婴儿，单独接种乙肝疫苗已达到免疫效果，联合乙肝免疫球蛋白并未明显增加疫苗效果。考虑成本或乙肝免疫球蛋白所带来的安全问题，联合使用乙肝免疫球蛋白并不必要。因此，有些国家和地区对 e 抗原和乙肝病毒 DNA 均阴性的乙肝母亲所生后代只接种乙肝疫苗。

　　乙肝母亲所生后代单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%，若同时使用乙肝免疫球蛋白，阻断率可明显提高，达95%以上。

　　乙肝免疫球蛋白先于疫苗注射

　　为更好地发挥乙肝免疫球蛋白效果，避免与乙肝疫苗相互作用造成抗原抗体中和反应，影响各自效果，目前公认婴儿出生后 12 h内先注射乙肝免疫球蛋白，再于不同部位接种乙肝疫苗。多数专家特别强调乙肝免疫球蛋白注射时间，建议不要超过出生后 12 h，若超过出生后48 h，免疫效果明显降低。

　　乙肝免疫球蛋白注射后多长时间接种乙肝疫苗并无特别强调，乙肝免疫球蛋白和第一针乙肝疫苗注射间隔可从当日同时注射至3个月不等。我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐两种方案，一种为当日同时使用，另一种为间隔1个月。为避免乙肝疫苗漏种，大多数医院采用前者。但当日同时使用也应乙肝免疫球蛋白在先，乙肝疫苗在后，并注意不同部位注射，以间隔数小时为宜。

　　我国主推剂量为 100 IU

　　在制备过程中，不同厂家生产的乙肝免疫球蛋白制剂所含乙肝病毒表面抗体（抗 HBs）滴度通常有所差异，为统一剂量标准，要求所有厂家的制剂均按世界卫生组织制定的国际标准计量单位（IU）。在最初一些研究中，新生儿乙肝免疫球蛋白的剂量根据其出生体重计算，一般使用剂量为0.2~0.5 ml/kg，约为 145 IU/ml。即出生体重为3 kg 的婴儿使用乙肝免疫球蛋白约87~217.5 IU。后来为求简便，大部分研究中新生儿使用的乙肝免疫球蛋白剂量为 100 IU 或 200 IU，少数研究为 400 IU。

　　我国《慢性乙型肝炎防治指南》推荐剂量应≥100 IU。从理论上及某些研究结果显示，200 IU乙肝免疫球蛋白产生的保护效果更佳。但结合成本效益综合考虑，我国目前主要推广使用 100 IU 剂量的乙肝免疫球蛋白，在许多地区，乙肝母亲所生后代可免费使用 100 IU 剂量的乙肝免疫球蛋白。

　　不建议同时注射两针乙肝免疫球蛋白

　　从理论上讲，同时注射两针 100 IU 剂量的乙肝免疫球蛋白等于注射了 1 针 200 IU剂量的乙肝免疫球蛋白。但是，医生不仅要考虑乙肝免疫球蛋白的剂量，还应考虑药物规格。

　　200 IU 剂量的乙肝免疫球蛋白针剂一般为 2 ml/ 支，而100 IU 剂量的乙肝免疫球蛋白针剂有1 ml/支，也有2 ml/支。若使用了两支 2 ml/ 支、100 IU 剂量的乙肝免疫球蛋白，新生儿注射部位注射 4 ml 液体，肯定会形成较大的注射包块，难以吸收。另外，两针药物同时注射也会增加注射污染机会。如果是不同批号的两针药物同时注射，可能增加过敏反应和其他不良反应发生率。因此，不建议同时注射两针 100 IU 的乙肝免疫球蛋白以达到 200 IU 的剂量要求。

　　第一剂乙肝免疫球蛋白可有效免疫 1 个月

　　乙肝母亲所生婴儿出生时立即注射乙肝免疫球蛋白可在两方面预防乙肝母婴传播：一是直接中和乙肝母亲分娩时污染到新生儿体内的乙肝病毒；二是婴儿出生后接种的乙肝疫苗尚未起效时，帮助婴儿抵御日常生活中与乙肝母亲密切接触而感染。但注射一次乙肝免疫球蛋白可在体内维持多长时间的免疫作用？

　　研究显示，乙肝免疫球蛋白一般在注射后 15~30 min 即开始发挥作用，其血药浓度一般在注射后 3~7 d 达高峰，半衰期 17.5~25 d，对新生儿的有效保护作用可维持42~63 d，4 个月后基本清除。因此，乙肝母亲所生婴儿在出生时注射一剂乙肝免疫球蛋白足以保护新生儿 1 个月内免受乙肝病毒感染。出生 1 个月时，婴儿体内检测到的乙肝病毒表面抗体并非均是乙肝疫苗刺激下免疫系统主动免疫产生，部分抗体仍为体内残留的被动免疫抗体。1 个月后，所注射的乙肝免疫球蛋白产生的被动免疫逐渐减少，此时新生儿的免疫系统在两针乙肝疫苗刺激下逐渐产生对乙肝病毒的主动免疫。

　　乙肝免疫球蛋白注射 1~2 次足矣

　　以往很多研究中，乙肝免疫球蛋白只在出生时使用1次，但也有报道使用多次，如在出生时和 2 周龄或在出生时和 2月龄时使用 2 次乙肝免疫球蛋白。但有研究显示出生后多次使用乙肝免疫球蛋白与只在出生时使用 1 次的免疫效果无明显差异。因此，我国新发布的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第 1 版）》只建议出生时注射 1 剂乙肝免疫球蛋白。但我国《慢性乙型肝炎防治指南》中仍建议可使用两剂乙肝免疫球蛋白。

　　因此，作者认为，对于大多数乙肝母亲所生后代只需要在出生时注射1剂乙肝免疫球蛋白；但出生时不能及时接种乙肝疫苗的早产儿或低体重儿、或在妊娠期未使用抗病毒药物的高病毒复制乙肝母亲所生婴儿、或乙肝母亲所生婴儿出生时静脉血检测母血污染严重者，可使用第二次乙肝免疫球蛋白，但应在接种第2针乙肝疫苗前（最好是出生后2~4周）使用。

　　推荐三剂或更多剂乙肝免疫球蛋白的做法纯属过度预防，完全没有必要。

　　初次免疫效果不佳者应加强主动免疫

　　按照 0、1、6 个月免疫程序，乙肝疫苗 3 剂接种完成 1 个月后检测血清抗HBs，滴度＜ 10 mIU/ml 为无应答，10~100 mIU/ml 为低应答，＞ 100 mIU/ml 为正常应答。

　　有研究显示，对低应答儿童再次接种 1 剂 5 μg 或10 μg 乙肝疫苗，分别有80.00％和 82.86％儿童出现抗 HBs 正常应答；对加强接种 1 剂仍低应答或无应答的儿童再接种 1 剂 5 μg 乙肝疫苗后，又可有 11.58％的儿童产生保护性抗体。95.40％低应答儿童在加强1~2 剂乙肝疫苗接种后可产生正常抗 HBs 应答。对无应答儿童按 0、1、6 个月免疫程序，分别给予 3 剂 5 μg 或 3 剂 20 μg 乙肝疫苗接种后，抗 HBs 阳转率分别为 69.6% 和 91.3%。对低应答和无应答新生儿加强免疫 1 剂和 3 剂后，血清抗HBs 滴度＞ 100 mIU/ml 者分别为 61.2％和 84.5％，说明免疫接种次数越多，免疫效果越好。而注射乙肝免疫球蛋白只能暂时升高儿童体内抗体水平，1 个月后这种被动免疫抗体会逐渐消失。另一方面，乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白同时使用很可能因抗原-抗体相互作用而影响乙肝疫苗效果。因此，对于乙肝疫苗低应答或无应答的儿童应该加强乙肝疫苗免疫，而不应再次注射乙肝免疫球蛋白。