乙肝母婴阻断主要措施进展

作者：解放军第536医院传染科黄燕武，尹俊丰，韩凤娟

产前预防

一般措施　(1)生育前的评估；(2)保护胎盘屏障的完整性：在孕期要避免腹部碰撞挤压，避免羊膜腔穿刺；(3)避免过期妊娠，分娩时胎龄的延长增加了高效价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)宫内阻断失败的风险；(4)先兆早产发生后应尽快行剖宫产。

被动免疫　注射HBIG能激活补体系统，增强体液免疫，降低病毒量，其阻断母婴传播的效果报道不一，多数认为效果明确，但是否常规应用目前尚未形成共识。Shi等[1]系统地回顾了从1990年1月至2008年12月近6000例使用HBIG患者的随机对照试验，认为有高度传染性的HBV携带者母亲在怀孕后期多次注射HBIG，能有效和安全的预防HBV宫内传播。黄英等[2]将172例HBV阳性孕妇所分娩的新生儿分为3组：A组孕妇及其新生儿联合使用HBIG；B组仅新生儿使用HBIG；C组孕妇及新生儿均未使用HBIG。三组新生儿出生后均在0､1､6个月时肌肉注射乙型肝炎疫苗。7月龄时，A组婴儿HBsAg阳性率(1.72%)低于B组(11.11%)，差异有统计学意义，认为HBsAg阳性孕妇及新生儿使用HBIG免疫效果优于未使用者。而韩忠厚等[3]认为HBsAg阳性母亲在妊娠晚期注射HBIG进行母婴阻断是无效的，Sinha等[4]认为没有可靠的循证医学证据能够证实妊娠后期给母体注射HBIG可以减少HBV母婴传播。

抗病毒治疗　高病毒载量是乙型肝炎母婴阻断失败的主要危险因素。作为孕妇被动免疫及新生儿出生时主被动免疫的补充阻断措施，核苷类抗病毒药近年来受到重视，以期降低宫内传播的发生率。孕产妇抗病毒治疗适应证[4]包括所有肝硬化者、妊娠晚期HBV DNA>107拷贝/ml者、既往有HBV阳性婴儿生产史且HBVDNA>106拷贝/ml者均需要抗病毒治疗。国内外乙型肝炎孕妇使用拉米夫定、替比夫定抗病毒阻断母婴传播研究结论乐观。Jiang[5]和祝美琴等[6]回顾了1996-2009年间使用拉米夫定抗病毒的相关文献并进行了Meta分析，共有1005位慢性乙型肝炎合并妊娠的患者，结果显示妊娠期间不同时期使用拉米夫定治疗，新生儿的HBsAg阳性率显著低于非拉米夫定组(9.7% vs29.8%)，从孕24、32周起使用拉米夫定能有效提高ＨＢＶ宫内感染的阻断率；从孕36周起使用拉米夫定与空白组比较差异无统计学意义；与HBIG比较，孕晚期使用拉米夫定显示HBV宫内感染的阻断效果有优于HBIG的趋势。表明拉米夫定对减少HBV的母婴传播是有效和安全的。Xu等[7]报道，一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究显示，妊娠第32周给予母体拉米夫定治疗可以明显降低新生儿HBV感染。韩国荣等[8]报告120例HBVDNA≥107拷贝/ml、HBeAg阳性妊娠妇女从第20~32周开始给予替比夫定600mg/d治疗，对照组100例不抗病毒，在新生儿给予主－被动免疫基础上，（随访至7月龄）治疗组患者分娩的新生儿发生围生期传染的概率低于对照组，分别为0和8%(P=0.002)，未有不良事件发生。张丽菊等[9]报告妊娠后期慢性乙型肝炎患者61例，31例给予替比夫定600mg，口服，1次/d；30例为对照，不给予抗病毒药物。结果显示，替比夫定组母体HBV DNA水平较服药前明显下降，且明显低于对照组(P<0.01)。两组新生儿7月龄时HBV感染率分别为0和13.3%。

2009年欧洲肝病学会（EASL）指南肯定拉米夫定、替比夫定等核苷类药物在妊娠期应用的安全性[10]，妊娠中出现乙型肝炎发作或高病毒载量，可使用B级药中拉米夫定、替比夫定、替诺福韦[4]以阻断母婴传播，中国慢性乙型肝炎防治指南(2010年)[11]亦有共识。恩替卡韦、阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性归入C类，通常不用；干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间应禁用。抗病毒治疗开始时间及持续时间：对于肝硬化患者，怀孕前即开始抗病毒治疗，妊娠全程及产后较长时间均需持续治疗[4]。而对于非肝硬化者，妊娠32或34周开始抗病毒治疗，持续至分娩，或至产后4周再根据病情决定是否继续[4,5,7]。

产中预防　

降低产时传播的措施包括：减少新生儿产伤及羊水吸入、缩短分娩时间、严格无菌操作等。分娩方式对母婴传播的影响尚无定论，目前多趋向于提倡阴道分娩。现有研究[4]大多认为剖宫产不是阻断HBV母婴传播的有效措施。王慧华等[12]对有关分娩方式7篇文献中共1435名研究对象进行Meta分析，评估乙型肝炎主动和被动联合免疫婴儿的娩出方式对婴儿HBV感染率的影响。结果自然分娩组831名婴儿，感染HBV阳性率为7.34%；剖宫产组604名婴儿，感染HBV阳性率为4.80%。婴儿HBV感染率两组间差异无统计学意义。张薇莉等[13]也认为孕妇的分娩方式与肝功能状态对HBV母婴传播无影响。Yang等[14]认为剖宫产较阴道分娩能有效的减少HBV母婴传播(10.5% vs 28%,P<0.01)，但由于分组上缺乏随机和盲法，使剖宫产预防HBV母婴传播的作用尚不确定。

产后预防　

目前采取的新生儿主动免疫及被动免疫主要是尽可能减少围产期感染及哺乳期感染，是预防乙型肝炎感染的最有效方法。我国已形成共识[6]。对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早注射HBIG(剂量应≥100IU)，同时在不同部位按序接种乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。刘崇柏[15]报告，阻断围生期传播，单用乙肝疫苗阻断率为70% ~80%；HBIG阻断率高达90% ~95%。André等[16]认为出生后接种乙型肝炎疫苗或主-被动联合免疫都能阻断90%的母婴传播，HBIG只是在体液中阻断HBV进入细胞，最有效防止传播的接种程序是在出生后24h内尽早接种，故注射时间是关键。

小结

目前乙型肝炎母婴传播的机制尚不完全明确。防治措施目前达成共识是：每个HBsAg阳性母亲的新生儿出生后尽快进行主－被动联合免疫，对于HBsAg和HBeAg双阳性或HBVDNA高载量(≥2×106IU/ml)的孕妇可在妊娠末3个月时接受替比夫定､替诺福韦抗病毒治疗[4]以提高阻断率。对于是否在孕期进行HBIG被动免疫目前无共识。

文献阅读：

[1] Shi Z,Li X,Ma L,etal.Hepatitis B immunoglobulin injection in pregnancy to interrupt hepatitis B virus mother-to child transmission-ameta-analysis[J].Int J Infect Dis,2010,14(7):e622-34.
[2] 黄英,童惠.乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒母婴传播的临床研究[J].临床儿科杂志,2011,29(5):458-460.
[3] 韩忠厚,钟连华,王佳,等.妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白对其血清HBVDNA及新生儿抗-HBs的影响[J].中华内科杂志,2007,46(5):376-378.
[4] Sinha S,Kumar M.Pregnancy and chronic hepatitis B virus infection[J].Hepatol Res,2010,40(1):31-48.
[5] Jiang JN,Zhu MQ,Jiang ZC,etal.Efficacy and safety of lamivudine for preventing mother-to-infant transmission of HBV: a systematic review [J].Hepatol Int,2010,4(s):147.
[6] 祝美琴,谢榕,江建宁,等.拉米夫定阻断乙肝病毒母婴传播的疗效性及安全性的系统评价[C].第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议论文集,2010:56-60.
[7] Xu WM,Gui YT,Wang L,etal.Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection:a multicentre,randomized,double-blind,placebo controlled study [J].J Viral Hepat,2009,16(2):94-103.
[8] 韩国荣,江红秀,王根菊,等.替比夫定对乙型肝炎病毒高载量孕妇母婴传播的阻断效果及其安全性[J].中华肝脏病杂志,2012,20(3):201-205.
[9] 张丽菊,王玲.替比夫定对妊娠后期乙型肝炎病毒宫内感染的阻断作用[J].中华肝脏病杂志,2009,17(8):561-563.
[10] European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of chronic hepatitis B [J].J Hepatol,2009,50(2):227-242.
[11] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年)[J].临床肝胆病杂志,2011,27(1).
[12] 王慧华,王正平.联合免疫婴儿的娩出方式对乙型肝炎病毒母婴传播影响的Meta分析[J].中华预防医学杂志,2010,44(3):221-223.
[13] 张薇莉,赵隽,李伟,等.乙型肝炎病毒母婴传播影响因素探讨[J].中国当代儿科杂志,2011,13(8):644-646.
[14] Yang J,Zeng XM,Men YL,etal.Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus a systematic review [J].Virol J,2008,5:100.
[15] 刘崇柏.乙型肝炎的疫苗预防[J].中国公共卫生杂志,1996,12(2):56-57.
[16] André FE,Zuckerman AJ.Review:Protective efficacy of hepatitis B vaccine in neonates[J].J Med Virol,1994,44(2):144-151.

文献来源：临床肝胆病杂志2012年第28卷第12期