药物性肝炎的监测(肝损药物)

　　　　近年来，随着药物种类的不断增多，引起肝脏损害的药物也相应增加。因此，药物性肝损害已成为临床较常见的，且易产生严重后果的药源性疾病。

　　　　一．药物性肝炎的流行病学

　　　　（一）发生率：

　　　　药物性肝损害是引起肝功能异常的常见原因。在美国，药物性肝炎约占住院肝病患者的2～5%，占成人肝病患者的10%，25%的暴发性肝衰竭是由药物引起的。药物性肝损害占整个药物不良反应的10～15%。而且，在世界范围内药物性肝损害的发病率仍在不断上升。由于我国病毒性肝炎的发病率较高，药物性肝炎所占的比率低于国外，但发病率并不少见。据我院1993年1月～1997年10月统计的116例药物性肝炎病例，发生率占同期住院肝病患者的0.92 %,其中重症患者占19%，死亡3例，病死率为2.59%。

　　　　　　　　　　　　　　　　　图1.25年药物性肝炎的收治率

　　　（二）引起肝损害的常见药物：

　　　1．临床上常见的易致肝损害的药物：

　　　以往认为抗感染的药物引起肝损害最为常见，约占所有药物性肝损害的1/4～1/3，见表1。

　　　　　　　　　　　表1 . 各类药物引起肝损害的百分比

　　 药 物 分 类 发 生 率（%） 抗生素 34.5 抗肿瘤药 14.9 抗结核药 12.4 心血管药 9.85 镇静及抗精神病药 9.19 激素类药 7.83 消化系统药 2.87 影响代谢药 2.12 其他 6.34

　　　　近年来，引起药物性肝损害的药物组成有所改变。我们统计近年来收集到的418例引起药物性肝炎的药物分布（见表2）。

　　　　　　　　　　　　　　表2 . 近年来各类药物引起肝损害的百分比

　　 药 物 分 类 例 数 发 生 率（%） 抗结核药 141 33.7 中草药抗 99 23.7 解热镇痛药 45 10.8 肿瘤药 39 9.3 抗霉菌药 28 6.7 抗生素 23 5.5 心血管药 12 2.9 消化系统药 9 2.2 激素类药 7 1.7 抗病毒药 5 1.2 其他 10 2.4 总 计 418 100

　　　　2．中草药引起的肝损害：

　　　　过去认为，中草药安全性高，毒副作用少，很少引起肝损害。可近年来中草药所致的不良反应逐年增多，引起肝损害的病例也随之逐年增多。这可能与近年来大量开发中草药制剂有关。我们统计了我国近年来427例中药引起的肝损害的文献病例报告，其发生率呈逐年上升趋势（见图2）。

　　　　　　　　　　　　 图2.近年来中草药引起的肝损害发生率

　　　　据国内1995～1997年间文献报道，中草药所致的肝损害占所有药物性肝损害的20～30.2%之间。我院1984～1998年共收治药物性肝炎328例，其中中药引起的肝炎107例，占32.6％，且呈逐年上升的趋势。

　　　　　　　　　　　　　　　图3.中药性肝炎占药物性肝炎中的比例

　　 3．治疗肝病的药物也可引起肝损害：许多治疗肝病的药物也可引起肝损害。众所周知，治疗病毒性肝炎的抗病毒药物（如干扰素）和免疫调节剂可引起肝损害。另外，近年来发现，一些保肝药物、降酶药物和治疗肝病的中草药也可引起肝损害。例如联苯双酯，过去多用联苯双酯治疗药物性肝损害，近来发现，联苯双酯仅能够降低ALT，而不能使原有肝损害的病理改变得到改善，反而可加重肝损害。引起AST升高及黄疸。还有治疗肝炎常用的小柴胡汤中的柴胡,Itoh等报道40例服用小柴胡汤治疗的患者，9例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸，肝活检证实为急性肝损害，停药后恢复。其中4例再次用药后，重现肝损伤，说明小柴胡汤确能诱发急性肝炎。作者认为该方剂引起肝损伤的机理可能与柴胡或黄芩的原浆毒有关。

　　　　二．发生药物性肝炎的相关因素

　　 （一）药物本身的因素：

　　　　有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地引起肝脏损害。例如四氯化碳、扑热息痛等，这些药物作为原浆毒，广泛地损伤包括肝脏在内的多个器官，药物经代谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏肝细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤滞。这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。还有些药物，如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；氨甲喋呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质的合成；甲氰咪胍和心得安使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍；利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎；这些药物均可通过不同途径间接地引起肝脏损害。

　　 （二）个体因素：

　　 遗传性特异质体质或遗传因子的变异均可使某些人对一些药物的敏感性增加。例如一些与药物代谢有关的酶类（如p450同功酶）的遗传性多形性差异导致药物在某些个体中的代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害，这种个体差异可能与常染色体隐性基因有关。如异烟肼在肝内经乙酰化后分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼与肝内大分子共价结合造成肝细胞坏死。由于个体乙酰化酶数量和活性的差别，使得某些个体乙酰肼产生过多过快，而使其肝毒增大。

　　　药物或其他代谢物作为半抗原与肝特异蛋白结合成为抗原引起变态反应性炎症损伤。因此，过敏体质或有药物过敏史的患者，更易发生药物性肝炎。

　　 （三）原发病对药物性肝炎发生的影响：

　　 有慢性肝病、肾功能不全、营养不良的患者均可增加机体对药物毒性的易感性。例如结核病患者中HBsAg阳性的携带者在应用抗结核药物治疗时发生肝损害的机率比无HBV感染者高3倍以上。

　　 （四）性别和年龄对药物性肝炎发生的影响：

　　 药物性肝损害较多见于女性，据我院的药物性肝炎病历统计，男性37例，女性79例，女性占68.1%显著多于男性患者，原因未明。

　　 老年人易发生药物性肝损害，其原因可能与微粒体酶系统活性降低，肝肾功能减退，以及随着年龄的增长疾病增多，用药的机会增多有关。例如氟氯西林引起的肝炎常出现在老年人中。

　　 新生儿肝内药物代谢酶系统发育不全，因此某些婴儿在使用维生素K5、抗疟药和解热镇痛药后可能引起黄疸，甚至诱发核黄疸。

　　 （五）疗程与剂量对药物性肝炎发生的影响：

　　 一般对肝细胞有直接毒性的药物与应用剂量有关。剂量越大疗程越长，肝损害也越重。如四氯化碳、黄药子引起肝损害的潜伏期及病情的轻重与药物的剂量相关，剂量越大，潜伏期越短，病情越重。多数患者在服黄药子总量达500~1500克后发病。

　　 （六）妊娠的影响：

　　 妊娠可加重肝脏的负担，在妊娠期使用某些药物可诱发肝脏脂肪变性。

　　 （七）饮食习惯的影响：

　　 饮酒可造成酒精性肝损害，引起肝脏酶系统功能降低，偏食可致营养不良。

　　 三．药物性肝炎的临床特点

　　 （一）临床表现：

　　 1．潜伏期：药物性肝损害多有一定的潜伏期。用药2周内发病者占50～70%；8周内发病者达80～90%；3个月以上发病者很少。

　　 2．临床特点：发热为早期症状，约57～75%的患者用药后7～23天（平均14天）出现不规则的发热，随后出现消化道症状（约60%），皮肤瘙痒（约35～65%），黄疸（约25～60%），皮疹（约30～45%），末梢血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，后者增加10%以上者约占15～30%。淤胆型肝炎较多见。

　　 3．实验室检查：肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点。其次是血清胆红素、γ-谷氨酸转肽酶、乳酸脱氢酶和血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少，尿三胆（+）等。

　　 不同的药物引起肝损害的临床表现也有差异。

　　 有些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损，如四氯化碳、扑热息痛等。

　　 有些药物引起的肝损害以肝细胞坏死为主，其临床表现类似于病毒性肝炎。恶心、呕吐、纳差、黄疸、肝区疼痛，肝大，ALT、AST明显增高，凝血酶原时间延长；严重者可致暴发性肝衰竭。如异烟肼、氟烷和扑热息痛。

　　 大剂量应用四环素可干扰肝内蛋白质合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分泌甘油三酯受阻，使肝细胞内脂肪沉着，成为脂肪小滴（微泡型）或脂肪大滴（巨泡型）。其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。

　　 睾丸酮、氯丙嗪、壮骨关节丸可引起肝内淤胆，临床表现类似于肝外梗阻或淤胆型肝炎。

　　 联苯双酯引起的肝损害其主要特点是AST明显增高，这是其他药物性肝炎所见不到的。下面列举一典型病例：女，18岁，1996年12月因呕血、黑便诊为肝硬化并发上消化道出血，经朝阳医院抢救治疗出血停止。1997年1月2日查肝功能：ALT: 203 u, AST: 89u, T-Bil正常。为降低血清转氨酶，于1月16日起服用联苯双酯滴丸10粒，tid。1月28日查肝功能：ALT: 100u, AST: 1508u, T-Bil：5.96mg/dl。2月8日转入我院，查肝功能：ALT: 177u, AST: 1069u, T-Bil：9.06mg/dl。给予静点强力宁100ml/d治疗，2月18日查肝功能：ALT: 93u, AST:

　　　　　　　　　　 图4.1例联苯双酯引起的肝损害治疗前后肝功变化

　　 254u, T-Bil：4.89mg/dl，2月27日查肝功能：ALT: 86u, AST: 104u,T-Bil：3.54mg/dl。治疗2个月，好转出院。其肝功能变化如图4。

　　 （二）药物性肝损害的临床类型：

　　 药物性肝损害按其临床特征可分为急性和慢性两型；按其损害部位又可分为肝细胞型、肝内淤胆型、混合型、肿瘤型和胆红素代谢障碍等。

　　 1．急性药物性肝损害：

　　 （1）肝细胞型：

　　 急性肝炎型：药物引起肝实质细胞的损害或坏死，其临床表现、实验室检查和病理改变均与急性病毒性肝炎类似。

　　 急性脂肪肝型：主要是药物引起肝细胞的脂肪变性，其临床表现类似妊娠急性脂肪肝。

　　 （2）急性肝内淤胆型：

　　 药物引起胆汁分泌过程发生障碍，使胆汁不能到达十二指肠而返流入血液，临床上引起明显黄疸。临床表现类似于病毒性肝炎的胆汁淤积型或梗阻性黄疸。

　　 （3）混合型：

　　 有许多药物引起的肝损害不易归类，病理上兼有肝实质损害和胆汁淤积的两种病理改变，因此称之为混合型。

　　 医学科学国际组织委员会认为：当ALT上升至正常上限2倍以上时，ALT/ALP≥5，为"肝细胞型"；ALT/ALP≤2，为"肝内淤胆型"；ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之间，为混合型肝损害。

　　 2．慢性药物性肝损害：

　　 医学科学国际组织委员会认为：如肝功能异常持续时间不超过3个月，为"急性肝损伤"； 如肝功能异常持续时间超过3个月，为"慢性肝损伤"；而我国临床上一般以第一次发病，肝功能异常持续半年以内的肝损伤为急性，两次以上发病或肝功能异常持续半年以上者为慢性。

　　 （1）慢性肝炎型：

　　 临床表现与病理改变均与肝炎病毒引起的慢性活动性肝炎相似。潜伏期较长， 6月～2年，起病缓慢，多在长期用药的情况下发生，有乏力、厌食、肝区疼痛、黄疸等症状，可有肝脏肿大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的体征，及关节痛、皮疹、闭经、多毛、痤疮等肝外系统表现。血清ALT升高，胆红素升高，凝血酶原时间延长，γ-球蛋白增高，IgG、IgM增高，此外尚能检测到自身抗体。多数病人停药后可恢复，再次用药症状迅速出现。

　　 （2）慢性肝内淤胆型：

　　 氯丙嗪和磺胺类等还可引起慢性胆汁淤积，临床有长期黄疸的表现，肝、脾肿大，肝功能异常，血清ALP和胆固醇明显增高，结合性胆红素增高。

　　 （3）慢性脂肪肝型：

　　 长期应用生长激素、肾上腺皮质激素、门冬酰胺酶等可引起像长期饮酒所致的酒精性脂肪肝一样的病理改变和临床表现。

　　 （4）肝血管病变型：6-巯代鸟嘌呤和口服避孕药可引起肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征。某些抗肿瘤药物可直接损伤血管壁引起血管周围肝细胞坏死，继而引起肝小静脉阻塞病。

　　 （5）肝硬化：以上任何一型肝损害长期持续发展均可演变成为：坏死后肝硬化、脂肪性肝硬化、胆汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。

　　 3．其他：

　　 （1）无症状性肝肿大：临床症状轻，但有肝脏肿大，轻度ALT和丙种球蛋白升高。病理组织学改变也很轻，仅有肝细胞肥大。

　　 （2）肿瘤型：有些药物，如睾丸酮、口服避孕药可诱发肝脏良性和恶性肿瘤。影像学检查肝内有占位性病变。

　　　 （3）胆红素代谢障碍：使胆红素的代谢发生障碍的药物可对胆红素的代谢途径中的生成、转运、结合和分泌等任何一个环节进行干扰，以致引起黄疸，但黄疸是可逆的，停药后能逐渐消退。

　　 四.药物性肝炎的诊断：

　　　　对药物性肝损害的早期诊断关键在于对本症有高度的警惕性。凡遇肝损害患者应首先排除药物性肝损害，问诊时应认真询问服药史及药物过敏史，特别注意药物剂量、给药途径、疗程以及同时应用的其他药物。发现可疑药物，及时停药，并观察停药后肝损害有无好转。

　　 药物性肝损害的临床症状轻重可因所用药物和患者个体的特异质性而出现较大差异和不同的临床类型。因此在服用已知有肝损害的药物和新药或长期用药要注意监测肝功能，一旦发现肝损害要及时进行全面检查，区分临床类型，及时发现重症病例，及早停药并治疗。

　　 （一）药物性肝损害的诊断依据：

　　 1．在服药前无肝损害；

　　 2．用药后1～4周内出现肝损害表现；

　　 3．发病初期可伴有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现；

　　 4．有肝内淤胆或肝细胞损害的病理或临床表现；

　　 5．外周血嗜酸性细胞>6%；

　　 6．巨噬细胞或淋巴母细胞转化试验（+）；

　　 7．肝炎病毒病原学检测均（-）；

　　 8．停药后肝损害可有显著改善；

　　 9．药物敏感试验（+），或药物激发试验（+），即：相同药物再次应用又可引起肝损害。

　　 10．免疫试验：淋巴母细胞转化试验、巨噬细胞抑制因子试验和与药物性肝损害有关的抗胞浆细胞器自身抗体。

　　 11．肝活组织检查；

　　 12．除外酒精、病毒等其他原因所致的肝损害。

　　 有（2）、（4）两项及（9）者可确诊，有（2）、（4）两项及其他项者为可疑。

　　 （二）药物与肝损害因果关系和药物性肝炎严重程度的判断：

　　 对于我们药物不良反应的监察人员，在诊断药物性肝损害后，还面临着两个任务，那就是评价药物不良反应的因果关系和严重程度。

医学科学国际组织委员会（CIOMS）于1989年6月12～13日在巴黎召开专门会议，议定的药物所致的肝损害的评价标准。并对其肝损害的命名做了详细的规定(见表6，表7)。

急性肝细胞损伤：

　　　　　　　　　　　　　　　表6. 药物副反应起始时间

  提示 相符 不相符 从给药起 从给药起 从停药起 从给药起 从停药起 初次治疗 5～90天 ＜5或＞90天 ≤15天 发生在给药前 ＞15天 再次治疗 1～15天 ＞15天 ≤15天 -- 除缓慢代谢的药物外

急性淤胆型或混合型肝损伤：

　　　　　　　　　　　　　　　表7. 药物副反应起始时间

  提示 相符 不相符 从给药起 从给药起 从停药起 从给药起 从停药起 初次治疗 5～90天 ＜5或＞90天 ≤1月 发生在给药前 ＞1月 再次治疗 1～90天 ＞90天 ≤1月 -- --

　　另外，还要收集患者能排除非药物性肝损害的资料和结果，如酒精性肝损伤、病毒性肝炎等。

　　又如对肝损害严重程度的评价，他们认为：

　　ALT超正常上限的2倍以上就可定为"肝损伤"， ALT在正常上限以上至2倍之间称为"肝检查异常"，凝血酶原时间延长超过50%时可定为"严重肝损伤"，等等。

　　但这些标准过于复杂，不易执行。如果在评价药物性肝损害的因果关系时根据其肝损害发生的时间与用药的关系、是否可除外其他原因引起的肝损害和再次用药是否可再次出现肝损害这3点给予打分，可能较简单易行。

　　　　　　　　　　　　　　表8. 药物性肝损害的因果关系的评价

评价药物性肝损害因果关系的项目 ９ ６ ３ １ 肝损害发生的时间与用药的关系 给药的5～90天发生（9＋1分） 给药的＜5或＞90天或停药20天内发生（6＋1分） 给药前发生（3＋1分） ２ 是否可除外其他原因引起的肝损害 可除外其他原因（9＋2分） 无除外其他原因引起肝损害的资料（6＋2分） 不可除外其他原因引起的肝损害（3＋2分） ３ 再次用药是否可再次出现肝损害 可再次出现肝损害（9＋3分） 未再次给药（6＋3分） 再次用药不出现肝损害（3＋3分）

　　注：33分为肯定，27－30分为很可能，24分为可能，18－21分为可疑，15分为不可能。

　　对肝损害严重程度的评价与临床病毒性肝炎的疾病严重程度接轨：

　　　　　　　　　　　　　　　 表9. 肝损害严重程度的评价

肝功能异常程度 肝损害程度 ALT、AST或ALP升高，在正常上限2倍以下 肝功能异常 ALT、AST或ALP＞正常上限2倍＜10倍或/和T-Bil上升，＜85.5umol/L 轻度 肝损害 ALT、AST或ALP＞正常上限10倍以上或/和T-Bil：85.5umol/L～171umol/L 中度肝损害 肝功能符合重型肝炎的诊断指标 重度肝损害

　（三）药物性肝炎的鉴别诊断：

五．药物性肝炎的治疗与预防

（一）药物性肝炎的治疗

　　1．立即停用与肝损害有关的或可疑的药物，并注意观察患者在几天内病情是否得以改善，但也有一些药物在停药后几周内病情仍可继续加重，并需要数月的时间才能康复。

2．患者应卧床休息，给予足够的热量与蛋白质、维生素类，饮食不佳者静脉输注葡萄糖，同时可加速药物的排泄。

3．多数药物性肝损害的治疗与病毒性肝炎相同，采用保肝药物，维生素类药物，降酶药等。黄疸深者可静脉滴注门冬氨酸钾镁。反对应用联苯双酯治疗肝功能异常。急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发性肝炎，给予促肝细胞生长素和强力宁制剂，静脉补充新鲜血浆和白蛋白，有条件者可应用人工肝或透析治疗，并积极防治肝昏迷、出血等并发症。

4．有过敏症状或明显胆汁淤积者可选用肾上腺皮质激素或强力宁治疗。

5．有些特殊的药物性肝损害有特异性治疗。如异烟肼引起的肝损害可用较大剂量的维生素B6静脉滴注；扑热息痛中毒性肝损害可用乙酰半胱胺酸（痰易净， acetylsysteine）治疗。应尽可能早用，在美国，该药一般为口服，首次负荷量为140mg/kg。在给予负荷量4小时以后，再继以70mg/kg的剂量，每4小时1次，共17次。在给予负荷量72小时之后，继续用药与否取决于就诊时间、所服扑热息痛的量和血浆物药浓度。有些国家也采用静给药的方法。

6．在治疗药物性肝炎的同时，不要忽略某些原发病的治疗。如治疗甲亢的药物引起肝损害后，要及时更换其他治疗甲亢的药物。

（二）药物性肝损害的预防：

1．对药物性肝炎保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化，对避免药物性肝炎的发生是十分重要的。因此要了解哪些药物容易引起肝损害，对已知有肝毒性的药物，应尽量避免应用，如必用时，应注意肝功能的监测。对刚上市的新药应密切观察其不良反应，尤其是肝损害。

2．要注意询问患者的药物过敏史，凡属过敏体质者，药物的选用、剂量、给药途径、应倍加慎重；

3．凡用药剂量偏大，疗程过长，产生肝损害的机遇亦越多；

4．同时使用多种药物，在体内代谢过程中，相互作用越多，形成新的肝毒性物质的机会也越多，应尽量避免同类药物的重复使用；

5．妊娠妇女、老年人及儿童使用化学药品，应权衡利弊，注意各类不良反应；

6．注意原有疾病可能诱发药物性肝损害，对肝肾功能不良的患者应注意减量应用。

7．注意加重药物肝毒性的诱因：

（1）空腹或饱和饿状态下服药；

（2）患者处于长期营养不良状态下服药；

（3）嗜酒者或饮酒后服药；

（4）与苯巴比妥或冬眠灵类药物同时服用。