漫谈慢性乙肝治疗的现状与探索

作者  上海复旦大学附属华山医院 翁心华 

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的全球健康问题。据世界卫生组织报道，全球约有20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者。我国是世界上HBV感染人数最多的国家，慢性HBV携带者高达1.2亿，其中慢性乙型肝炎患者约3500万人，部分甚至反复不愈，演变为重症肝炎、肝硬化、肝癌等诸多严重肝病，甚至导致患者死亡。与庞大患者群不匹配的是，我国慢性乙型肝炎诊治存在许多不规范之处，早年数据提示我国慢性乙型肝炎患者接受抗病毒治疗的比例仅在20%左右，近年调查发现抗病毒治疗比例虽已达30%~80%左右，但部分患者对长期抗病毒治疗的依从性仍差，常不规范停药或者随意换药等，这说明我国慢性乙型肝炎诊治还存在许多有待讨论的问题。

优势

抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎的优势在哪儿?

正如国内外指南中所说，治疗慢性乙型肝炎的主要目标是最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝细胞失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。目前慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化等，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。目前国内外公认有效的抗乙型肝炎病毒药物主要包括核苷(酸)类似物和干扰素，并各有优势。

核苷(酸)类似物是近年来抗病毒药物研究的热点。人体内，核苷(酸)类似物经磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核苷竞争性渗入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。这类抗病毒药物的优点是口服给药、使用方便，抑制病毒作用强、起效快、不良反应少而轻微、价格便宜，可用于肝功能失代偿者。

干扰素是由人体细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的糖蛋白，分干扰素α、干扰素β、干扰素γ三型，其中干扰素α有抗病毒作用。干扰素的抗病毒作用主要通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，产生多种抗病毒蛋白，阻碍病毒核酸及蛋白的合成来抑制病毒复制，同时还可增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的活力，增强抗病毒能力，对乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性慢性乙型肝炎患者的疗效更显著。干扰素的优势在于，疗程相对固定、HBeAg血清学转换率较高、疗效相对持久、耐药变异较少，在抗病毒的同时还可提高人体自身免疫力。

问题

抗病毒药物治疗慢性乙型肝炎还存在哪些问题?

临床上，虽然抗病毒药物已得到广泛应用，但在单用抗病毒药物治疗过程中仍存在一些问题，如停药后的反弹、病毒变异耐药及长期用药带来的不良反应等。

核苷(酸)类药物治疗乙肝e抗体(HBe)阳性与HBe阴性慢性乙型肝炎均有药物剂量、疗效的叙述，但总体上讲，用药周期长，有些患者可能需终身服药;长期应用等可产生耐药变异，必须在医生指导下长期监测，这不仅增加患者经济负担，也增加治疗难度;HBeAg血清学转换率低，虽然可在短时间内使HBVDNA转阴，但很难出现HBe消失或抗体形成的有利局面，若要达到HBV表面抗原转阴更难;停药后疗效不够持久，停药后病情易反弹和复发等。因此，在服用核苷(酸)类抗病毒药物时，需密切关注患者依从性问题，包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性。尽管核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好，但长期使用过程中应密切监测肝功能、肾功能、肌酸激酶或乳酸脱氢酶等，一旦出现不良反应，应及时停药或采取相应措施。

干扰素虽兼具有抗病毒和免疫调节作用，但其抗病毒作用相对弱，且副作用较多，包括流感样症候群、一过性外周血细胞减少(主要表现为中性粒细胞和血小板)、精神异常、自身免疫性疾病、肾损伤、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等。另外，干扰素需要注射给药，不良反应较明显，不适用于肝功能失代偿者。

由此可见，作为当前乙型肝炎抗病毒治疗重要药物之一的长效干扰素，其总有效率仅为20%~40%，核苷(酸)类似物的耐药性问题也成为亟待解决的临床难题。慢性乙型肝炎的治疗研究重点应主要在于提高现有药物单药或联合方案的疗效，并继续研发和探索新型治疗药物。

探索

免疫调节剂胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎的一些探索

由于HBV的清除最终要靠机体的免疫功能，因而免疫调节在慢性乙型肝炎治疗中可能有其重要的地位。免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的一个组成部分，但目前尚缺乏疗效确切的特异性免疫疗法。

胸腺肽是目前常用的免疫调节药物，临床应用的胸腺肽有生物制剂和人工合成2种，已在亚洲为主的30多个国家和地区使用。胸腺肽α1是含有28个氨基酸的人工合成多肽，具有多种生物学活性，可增强Th1应答、促进淋巴细胞成熟、增加T细胞功能、增加自然杀伤细胞介导的细胞毒作用。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，胸腺肽α1能增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷(酸)类似物治疗的患者，如有条件可用1.6mg胸腺肽α1，每周2次，皮下注射，疗程6个月。

临床研究表明，胸腺肽α1可有效控制HBV感染，提高慢性重症乙型肝炎患者存活率，改善肝功能，在慢性乙型肝炎治疗结束后，胸腺肽α1的病毒清除效应仍在积极积累增加，对慢性乙型肝炎有疗效。1993年在美国进行的一项Ⅱ期临床试验显示，胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎的疗效与干扰素相近，但疗效更持久。1998年一项纳入98例患者的胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎患者的临床试验表明，接受胸腺肽α1每周两次1.6mg单药注射治疗，连续26周可以安全有效地阻止慢性乙型肝炎患者HBV的复制。

胸腺肽作为一种免疫调节剂，多项探索性研究发现胸腺肽α1联合干扰素、联合阿德福韦酯或联合泛昔洛韦等治疗慢性乙型肝炎能显著提高抗病毒的疗效，安全性良好。根据文献报道，除注射部位疼痛不适、仅个别患者出现过敏现象或发热外，胸腺肽α1的副作用较少，也不会加重肝脏损害。2003年一项针对8项研究，共涉及583例患者的荟萃分析，对比了拉米夫定或拉米夫定联合胸腺肽α1治疗慢性乙型肝炎患者的疗效，结果显示联合用药组的丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常化率(80.2%对68.8%，P=0.01)、病毒学反应率(84.7%对74.9%，P=0.002)和HBeAg血清转化率(45.1%对15.2%，P<0.00001，图)显著优于单药组。因此下一步的研究将主要针对胸腺肽α1与核苷(酸)类抗病毒药物联合治疗展开，研究值得深入期待与探索。