贾继东：干扰素一般及严重不良反应

作者  首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心   贾继东

　　干扰素临床应用现状

　　全球病毒性肝炎感染人数是获得性免疫缺陷综合征（AIDS）人数的10倍以上，并且每年有超过100万人死于病毒性肝炎相关疾病。2006年，中国15~59岁人群的乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率已下降至8.57%，但据此估算，中国仍有慢性乙型肝炎（CHB）患者近3000万。

　　干扰素（IFN）于1992年被批准用于CHB治疗，聚乙二醇干扰素（PegIFN）则于2005年获批。2010中国乙肝指南以及美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APASL）、欧洲肝脏研究学会（EASL）和英国国立健康与临床优化研究所（NICE）指南均推荐初治患者应用IFN/PegIFN。

　　另外，我国丙型肝炎报告的发病率呈逐年上升趋势，在2012年已接近16/10万人。

　　PegIFN+利巴韦林联合直接抗病毒药物治疗方案在丙型肝炎患者可实现59%~75%的持续病毒学应答（SVR）率。

　　干扰素常见不良反应

　　IFN的常见不良反应（>5%）包括注射部位炎症、疲乏、头痛、寒战、发热、体重减轻、头晕、肌痛、恶心、腹泻、中性粒细胞减少、贫血和抑郁等。

　　中性粒细胞减少和贫血在IFN治疗之初即可出现，流感样症状在治疗1周后逐渐减轻，抑郁症状则在治疗4周后出现并逐渐加重。中国一项回顾性研究对592例在接受IFNα治疗前甲状腺功能正常的慢性丙型肝炎（CHC）患者进行观察，结果显示IFNα治疗期间甲状腺功能异常（TD）发生率达11.5%，但大部分为亚临床表现，仅极少数需要接受持续性药物治疗；女性和治疗前甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性为发生TD的危险因素。

　　少见和严重不良反应

　　IFN少见和严重不良反应（）包括自杀企图、严重抑郁、精神病、攻击行为、心肌梗死、心绞痛、心包积液和视网膜缺血等。现就国外报道的一些IFN少见和严重不良反应的文献进行回顾。

　　粒细胞缺乏国外个案报道显示，1例接受PegIFNα治疗的19岁男性患者在6个月后出现发热、咽喉疼痛和全身不适，全血细胞计数显示，完全性粒细胞缺乏，并且血涂片中无法检出中性粒细胞；停用抗病毒治疗并给予经验性广谱抗生素和泼尼松龙治疗后，患者中性粒细胞计数完全恢复正常。

　　结节病结节病为干扰素治疗的罕见副作用。皮肤受累可单独发生，也可与系统性受累同时出现；在三分之一的患者中皮肤受累可为唯一临床表现。干扰素诱导的结节病呈良性病程；在大多数患者中停药或减量后可随之出现临床缓解，减量或停药的决定应基于治疗和症状严重程度的获益平衡而做出。

　　眼部不良反应在1例人免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）共同感染的患者中，IFNα-2a联合利巴韦林治疗2周后出现眼外直肌麻痹并且无其他神经系统症状，停药后症状完全缓解，未遗留任何眼科后遗症。

　　此外，干扰素引发网状青斑、广泛银屑病、短暂性视力丧失、间质性肺炎、急性胰腺炎、肾血栓性微血管病、脑白质病、周围神经病的案例亦见诸于文献报道。

　　治疗

　　贫血对于Peg IFNα联合利巴韦林治疗所致的贫血，首先可将利巴韦林减量200mg或400mg，如果需要则可将利巴韦林再减量200mg；当血红蛋白水平低于85g/L时需要停用利巴韦林。

　　在出现中性粒细胞减少和血小板减少的情况下，当中性粒细胞绝对计数（ANC）×109/L、血小板×109/L时应将PegIFN减量；ANC×109/L、血小板9/L时应将其停药。

　　甲状腺功能减退对于症状性甲状腺功能减退，大部分专家建议在按需应用替代治疗的基础上继续应用Peg IFN和利巴韦林；对于症状性甲状腺功能亢进，则应停用上述药物并接受专科治疗。

　　抑郁在Peg IFNα和利巴韦林联合治疗的患者中，抑郁的发病率为20%~60%。

　　对于出现轻度抑郁者，应定期监测症状并应用抗抑郁药物，通常不需要停用PegIFN；中度抑郁需要在上述治疗基础上将PegIFN减量50%；重度抑郁则需要停用PegIFN和利巴韦林治疗。

　　既往即有抑郁和（或）焦虑症状、既往治疗期间抑郁、利巴韦林诱发贫血、长期治疗、缺乏社会支持、甲状腺功能异常、HIV共同感染和脑损伤等因素均可促成抑郁出现。

　　对于出现抑郁症的患者，可采用选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），如西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和文法拉辛等治疗。必要时请神经或精神专科医生会诊以指导治疗。