e抗原阴性恩替卡韦治疗HBsAg和IP-10变化

e抗原阴性慢乙肝患者恩替卡韦治疗4年中HBsAg和Ip-10的变化

肝脏病学杂志中文版

尽管慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的治疗在过去15 年已经取得显著进展，但疗效仍不够理想（特别是HBeAg阴性CHB 患者）。HBeAg 阴性CHB患者接受聚乙二醇干扰素α（pegylated interferon-alfa，PegIFNα）治疗停药后可获得持续应答的比例不足25%。

与之相比，核苷（酸）类似物[nucleos(t)ideanalogues，NAs]一线治疗可使几乎所有HBeAg阴性患者实现病毒学缓解，但需要进行长期治疗（可能是无限期）。已有多项研究致力于确定可作为预测接受NA治疗的HBeAg阴性CHB 患者安全停药的可靠指标，但均未获得成功。

对于HBeAg 阴性的CHB 患者而言，HBsAg 是唯一的血清学标志物。近来，随着HBsAg 检测方法变得快速、简便，定量检测结果更加可靠，这一标志物再次成为研究热点（尤其在PegIFNα 抗病毒治疗过程中）。然而，HBsAg 消失是最佳治疗终点及NA 的安全停药指标，即使对HBeAg 阴性CHB 患者也是如此，所以HBsAg水平的降低可能是预测NA 停药后仍可获得持续缓解的重要指标。虽然最近一些研究评估了NA 治疗期间的HBsAg 水平变化，但大多数样本量较小，并且纳入的大部分HBeAg阳性及阴性患者接受的是低耐药基因屏障NA治疗。此外，近年来也有研究认为，血清干扰素诱导蛋白10（interferon-inducibleprotein 10，IP10，一种由干扰素γ诱导的10kDa蛋白质）水平可作为NA 治疗期间HBsAg 消失的预测指标，但这些研究并未对其进行充分的评估。

恩替卡韦是第一个应用于日常临床实践的高耐药基因屏障NA。在本研究中，我们评估了一组相对较大队列的HBeAg阴性CHB 患者接受恩替卡韦治疗期间血清HBsAg 和干扰素诱导蛋白10 水平的变化。以下是研究的主要内容：

研究方法

共纳入114例接受恩替卡韦治疗患者，中位治疗时间为4.3年。在基线、治疗第6、12 个月及之后每年检测HBsAg 水平，直至第4 年。76 例患者在基线及此后4 年中每年测定IP10 水平。

研究结果

恩替卡韦治疗可获得较高的病毒学缓解率（治疗第1年为94%， 第2 年为97%~98%）。与基线HBsAg水平相比，恩替卡韦治疗第6个月及第1、2、3 和4 年时的HBsAg 水平分别降低0.03、0.13、0.17、0.22 和0.32 log10IU/ml（ 各组比较P 值均≤ 0.001）。在治疗第1 年时，血清HBsAg 水平降低≥ 0.5 或≥ 1 log10IU/ml的患者比例分别为9%或6%， 末次随访时则分别为21% 或10%。治疗第1 年和第2 年时的血清中位IP10 水平（分别为229 pg/ml 和251 pg/ml）与基线（245 pg/ml）相比没有明显变化，但在第3 年和第4 年显著升高（分别为275 pg/ml 和323 pg/ml，P ＜ 0.030）。HBsAg 降低≥ 0.5 log10与IP10 基线水平或IP10 ＞ 350 pg/ml存在相关性（P ≤ 0.002）。治疗后出现HBsAg 消失的患者比例为3.5%（4/114），其中基线HBsAg 水平＜ 100、100~1000 和＞ 1000IU/ml 的患者分别为1/2、3/21 和0/91。

结论

HBeAg阴性CHB 患者接受4 年恩替卡韦治疗后，可出现HBsAg 水平降低，但降低速率较慢。血清IP10水平有望作为此类患者HBsAg降低的预测因子。

专家点评

四川大学华西医院感染性疾病中心 唐红

目前， 血清HBsAg 定量检测已在临床上广泛开展，特别是被用于判定抗病毒治疗疗效，以及根据早期下降的速度和幅度来预测远期疗效及决定疗程上。但对接受核苷（酸）类似物治疗的患者，HBsAg定量水平在治疗过程中变化并不明显。本文以恩替卡韦治疗4年的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者为研究对象，发现HBsAg定量水平在治疗过程中呈小幅下降趋势，且下降速率缓慢。该结果不仅一定程度上反映了患者体内HBV感染肝细胞池的缓慢缩小，而且提示绝大多数慢性乙肝患者可能需要接受终身抗病毒治疗。

干扰素诱导蛋白10（IP-10）作为一种免疫学指标，在慢性肝脏疾病的病理过程中具有重要意义，尤其对干扰素抗病毒治疗有无应答的判断有较高的预测价值。本文进一步分析了血清IP10在恩替卡韦治疗前和治疗过程中的动态变化，发现血清IP10可作为预测HBsAg 下降的指标，研究结果为临床评估核苷（酸）类似物治疗过程中HBsAg变化趋势提供了新的工具。由于本研究系回顾性前瞻性研究且样本量相对较少，因此相关研究结果仍有待进一步验证。