PEG-IFN的研究进展与临床应用

从循证到实践：pEG-IFN的研究进展与临床应用

以PEG-IFN为一线治疗方案：基于循证的指南变革

慢性乙型肝炎（CHB）是一种免疫介导的疾病，治疗的关键在于实现免疫控制。PEG-IFNα-2a具有抗病毒与免疫调节双重作用，可通过有限疗程使患者长期获益，如避免长期甚至终身治疗、实现HBsAg清除、降低肝硬化与肝癌风险等。

近年来，CHB领域发展迅速，基于丰富的循证证据，PEG-IFNα-2a的价值也日益得到肯定。2009年至2012年美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝病研究学会（EASL）和APASL CHB指南相继更新，抗病毒治疗一线、二线理念逐步确立，其中PEG-IFN与恩替卡韦、替诺福韦均被推荐用于一线治疗。

至2013年，CHB领域的治疗理念进一步发展，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南将PEG-IFNα-2a推荐为CHB治疗的一线用药，而将核苷（酸）类似物作为首选干扰素治疗失败后的备选药物。该指南的治疗决策对抗病毒药物的疗效与药物经济学获益同时加以考虑，明确PEG-IFNα-2a作为一线治疗的成本效益较佳。

以HBsAg定量为基础的应答指导治疗策略：提高干扰素临床治愈率 

既往的Ⅲ期临床研究结果显示，PEG-IFNα-2a治疗48周停药后24周，HBeAg血清学转换率约为32%。相对于这一标准治疗方案，近年研究结果提示，个体化治疗能有效提高干扰素应答率。

基线特征指导治疗（BGT）策略与应答指导治疗（RGT）策略是干扰素个体化治疗的重要组成部分。既往研究表明，基线因素可预测干扰素应答。目前得到认可的基线预测因素包括HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）等。NEPTUNE研究结果显示，基线ALT为5~10倍正常值上限的患者接受PEG-IFNα-2a治疗48周停药后24周，HBeAg血清学转换率达61%。除ALT与HBV DNA外，基线HBsAg定量水平、白细胞介素-28B（IL-28B）基因型等对干扰素应答的预测价值也正在研究中。

通过基线因素可识别干扰素治疗优势患者，但如何在治疗中保证这些患者的疗效，同时提高其他患者的应答率，是更为重要的课题，也是RGT策略的价值所在。以HBsAg定量为基础的RGT策略被认为是提高干扰素疗效的重要措施。与HBV DNA相比，血清HBsAg不仅可反映HBV复制情况，更是宿主免疫状况的临床指标。

研究证实，PEG-IFNα-2a治疗期间HBsAg定量改变与免疫控制相关。针对PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阳性CHB患者的Ⅲ期临床研究回顾性分析显示，对于治疗24周HBsAg定量＜1500IU/ml、HBsAg定量≥1500IU/ml并且≤20000IU/ml、HBsAg定量＞20000IU/ml的患者，停药后6个月HBeAg血清学转换率分别为54%、26%和15%，其中HBsAg定量＜1500IU/ml的患者停药后6个月HBsAg清除率为20%（图1）。

上述研究提示，在CHB的抗病毒治疗过程中，应常规检测HBsAg定量，早期识别患者应答并制定不同的治疗方案（RGT策略），从而提高PEG-IFNα-2a的疗效。我国专家针对干扰素RGT策略开展了多项相关研究与讨论，并结合《干扰素治疗CHB专家建议》作出如下推荐：对于应答较好的患者（即24周HBsAg定量＜20000IU/ml），应坚持治疗，以获得停药后持久的HBeAg血清学转换，甚至HBsAg清除；对于应答不佳的患者（即24周HBsAg定量≥20000IU/ml），须尽早调整治疗方案以改善治疗结果。

PEG-IFN治疗核苷（酸）类似物经治患者：重享治愈机会

目前有3个得到国际公认的CHB治疗终点：①治疗期间HBV病毒降至低于检测水平是欠满意的终点，仍需继续维持治疗；②停药后持久的HBeAg血清学转换（持久免疫控制）是满意的治疗终点，达到这一治疗终点有可能实现停药后不复发；③停药后持久的HBsAg清除即临床治愈是理想的治疗终点。

PEG-IFNα-2a与核苷（酸）类似物药物作用机制存在差异，旨在实现不同的治疗终点。使用核苷（酸）类似物可在治疗期间抑制病毒复制，但即使获得HBeAg血清学转换，停药后仍有很高复发率（图2）。

随着抗病毒治疗的普及，核苷（酸）类似物治疗的停药复发问题受到重视。赖金德斯（Reijnders）等的一项研究结果显示，经核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦等）6个月以上治疗实现HBeAg血清学转换的患者，在接受巩固治疗后停药，仍有78%的患者出现复发。

对核苷（酸）类似物经治患者进行PEG-IFNα-2a治疗是近年来的研究热点。有关专家认为，核苷（酸）类似物经治患者接受PEG-IFNα-2a序贯或联合治疗的获益包括：实现HBeAg血清学转换与HBsAg清除、通过有限疗程获得持久免疫控制，同时改善疾病的长期结局、缩短治疗疗程。

研究证实，核苷（酸）类似物经治患者接受PEG-IFNα-2a治疗可实现较高比例的HBsAg清除。OSST研究为一项随机、多中心、开放性试验，共纳入200例恩替卡韦经治患者（HBV DNA＜1000copies/ml且HBeAg＜100PEIU/ml），随机接受PEG-IFNα-2a序贯治疗或恩替卡韦继续治疗48周。结果显示，治疗48周后，PEG-IFNα-2a序贯治疗组的HBsAg清除率为9.3%，而恩替卡韦继续治疗组没有患者出现HBsAg清除。基线分层分析结果显示，恩替卡韦治疗后HBeAg清除且HBsAg定量＜1500IU/ml的患者改用PEG-IFNα-2a180μg治疗48周，HBsAg清除率可达25%。OSST研究表明，核苷（酸）类似物治疗应答较好，尤其是HBeAg清除且HBsAg定量水平低的患者是PEG-IFNα-2a治疗的优势人群，实现临床治愈的机会较高（图3）。

PEG-IFNα-2a是CHB的一线治疗药物，实现临床治愈更具优势。我国专家提倡“一生一试”，即主张CHB患者优选PEG-IFNα-2a治疗。这一理念符合CHB治疗领域的研究进展，将有助于中国CHB患者摆脱疾病困扰。

上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授整理自第23届APASL年会罗氏卫星会上的相关报道。