恩替卡韦长期治疗安全性、耐药率及疗效

作者 北京大学医学部 庄辉

庄辉教授

慢性乙型肝炎（慢性乙肝）治疗的最终目标是预防和减少肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（肝癌）的发生，提高患者的生活质量。

由于慢性乙肝病程较长，需要较长时间的抗病毒治疗，才能使病情减轻或逆转；同时目前口服抗乙肝病毒的核苷（酸）类似物只作用于乙肝病毒（HBV）逆转录酶，抑制HBV复制的逆转录过程，而对HBV进入肝细胞、从肝细胞释放、HBV的复制模版共价闭合环状DNA（cccDNA）等不起作用，而后者在肝细胞核内存活时间较长，因此，如用核苷（酸）类似物时间不足够长，停药后，慢性乙肝可能复发。

目前，应用核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝有3种情况：①终生治疗，如肝硬化患者等；②长期治疗，如多数乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性和阴性患者等；③有限疗程治疗，如部分HBeAg阳性患者达到HHeAg血清学转换后，再巩固治疗一段时间后有可能停药。但即使是有限疗程，也需要至少2年以上的抗病毒治疗。因此，应用核苷（酸）类似物长期治疗慢性乙肝过程中，必须考虑长期用药的安全性、耐药的发生以及治疗效果。

美国、欧洲和亚太肝病学会的慢性乙肝诊疗共识或指南均推荐，初治患者应选择强效、耐药发生率低的药物，即恩替卡韦和替诺福韦酯作为优选或一线单药治疗。

我国指南也建议，“如条件允许，初始治疗时宜选用抗病毒作用强且耐药发生率低的药物”。初始选择高耐药基因屏障药物不仅能降低耐药发生率、减少耐药相关的并发症，同时毋需在治疗前进行基因型耐药检测，减少治疗监测的次数，并降低挽救治疗的需求和节省相关成本。因此，了解替诺福韦酯和恩替卡韦长期治疗慢性乙肝的安全性、耐药发生率和疗效极为重要。但替诺福韦酯在我国尚未上市，在欧美等国于2011年上市，其长期治疗慢性乙肝的资料较少。因此，本文仅对恩替卡韦长期治疗慢性乙肝的安全性、耐药发生率和疗效进行简要综述。

安全性

ETV-901（AI463901）是一项累计的开放性长期随访研究，包括恩替卡韦的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，如ETV-005、ETV-007、ETV-014、ETV-015、ETV-022、ETV-026、ETV-027、ETV-038、ETV-048和ETV-079研究的病例，以及2例直接入组的慢性乙肝病例，共计1051例，研究目的是了解恩替卡韦长期治疗的安全性。

该1051例慢性乙肝患者应用恩替卡韦中位治疗时间为184周。常见的不良事件发生率≥10%，主要是上呼吸道感染、头痛和咽喉炎。多数不良事件为轻度到中度，19%（203例）患者发生3~4级不良事件，仅4%（45例）被认为与恩替卡韦有关。1%（14例）患者因不良事件而停药。在治疗过程中，3%（32例）患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，其中25例（78%）与HBV DNA下降>2 log10 copies/ml有关。

我国随访1766例应用恩替卡韦治疗的慢性乙肝患者，治疗192周时严重不良事件发生率和因不良事件而停药率均<1%。可见，用恩替卡韦长期治疗慢性乙肝患者的严重不良事件、因不良事件而停药及ALT升高的发生率均较低。

耐药发生率

由表1可见，意大利、日本和中国香港随访恩替卡韦长期治疗慢性乙肝患者的耐药发生率低，仅为0.4%~1.2%。

治疗效果

恩替卡韦长期治疗慢性乙肝患者疗效见表2。

日本研究者对472例用恩替卡韦治疗和1143例未治疗的慢性乙肝患者随访5年，结果显示，治疗组肝细胞癌（HCC）累计发生率为3.7%，未治疗组为13.7%，两组有显著差异（P<0.001）（图)。