[EASL2013]HBsAg临床应用的研究新进展

作者：复旦大学附属华山医院  施光峰

       本届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会介绍了乙肝表面抗原（HBsAg）临床意义的研究进展，提示HBsAg作为HBV DNA的补充，在预测慢性HBV感染自然转归、抗病毒疗效、停药复发中有重要作用。但当前的研究大多样本量不足、随访时间偏短，将来仍需要更多的研究阐释HBsAg的临床价值。

       慢性乙型肝炎（CHB）患者的血清学标志物特点之一即是高水平的HBsAg。HBsAg不仅来源于含有病毒核酸的戴恩（Dane）颗粒，更多来自非感染性的细丝状或球状“病毒空壳”，这些空壳中的HBsAg数量是Dane颗粒的102~105倍。肝细胞内的共价闭合环状DNA（cccDNA）不断合成HBsAg，但合成HBsAg的 mRNA并不来源于病毒前基因组RNA，所以HBsAg水平有时并不平行于乙型肝炎病毒（HBV） DNA载量。

       乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性CHB患者的HBsAg与血清、肝组织DNA有良好的相关性，但在HBeAg（-）CHB患者，这种相关性较弱。随着HBsAg定量检测（检测范围＞250 IU/ml）的广泛应用，HBsAg作为研究HBV感染自然史、预测抗病毒疗效的意义越来越受到重视；以清除HBsAg作为抗病毒目标的概念也被重新提及。本文扼要介绍EASL 2013年会中有关HBsAg临床应用的新进展。

HBsAg在慢性HBV感染自然转归中的意义HBsAg或能预测HBV DNA清除率

        HBsAg应用范畴可分为预测病毒学转归（自发HBV DNA清除、HBeAg血清转换、HBsAg清除）、预测终末期肝病[肝硬化/肝细胞癌（HCC）风险]、判断当前感染状态。在判断抗病毒治疗指征和时机时，临床医生需要评估CHB患者的病毒学转归和终末期肝病风险。既往研究认为，基线HBsAg水平不能预测HBeAg血清转换。

        本届EASL年会上，刘（Liu）等人的研究发现，在长达12年的随访期间，基线HBsAg水平与自然HBeAg血清转换无关， 与HBsAg<10000 IU/ml 的患者相比，HBsAg≥10000 IU/ml时的HBeAg血清转换校正比值比为0.98[95%可信区间（CI）= 0.58~1.64]。

        同时研究者指出，基线HBsAg是预测HBV DNA清除的重要指标，与HBsAg＞10000 IU/ml者相比， HBsAg水平在1000~9999 IU/ml，100~999 IU/ml，<100 IU/ml的HBeAg阳性患者的HBV DNA清除的校正比值比为1.68（95%CI=1.02~2.77）、3.2（95%CI=1.93~5.3）、9.32（95%CI=5.57~15.62）；HBeAg阴性患者的校正比值比为1.10（95%CI =0.57~2.13）、2.39（95%CI =1.25~4.56）、6.56（95%CI=3.43~12.56）。

HBsAg下降速度是预测HBsAg清除的重要指标

        基线HBsAg水平以及HBsAg下降速度，能够预测自发HBsAg清除。HBeAg血清转换后，如果HBsAg<1000 IU/ml，那么6年后HBsAg的清除概率至少升高4倍。

        长冈（Nagaoka）等人历经15年的随访研究发现，99例CHB患者中有21例清除HBsAg，HBsAg每年下降速度是预测HBsAg清除的重要指标。HBsAg清除者的下降速度中位值是每年1.75 log IU/ml；未能清除HBsAg患者的下降速度中位值是每年0.39 log IU/ml。HBsAg下降速度在0.87 log IU/ml时，预测HBsAg清除的敏感性为85%。

HBsAg水平与终末期肝病风险和疾病活动状态的关系

        HBsAg水平与终末期肝病风险的关系 中田（Nakata）等人的研究发现，HBsAg下降≥2 log IU/ml时，5年、10年、15年发生HCC的概率是2%、3.8%、8.3%，而HBsAg下降<2 log IU/ml时，无患者发生HCC。

        然而，也有研究否定HBsAg的作用，对105例丁型肝炎病毒（HDV）感染者平均观察10年后，31（29%）例患者发展至肝硬化，10（9%）例出现HCC，基线HBsAg、HBV DNA水平与HDV感染预后无关。

       HBsAg有助于判断疾病活动状态 由于部分CHB患者在活动间歇肝酶水平正常、HBV DNA载量不高，故可能导致活动性HBV携带者与非活动性携带者的鉴别困难。解决该问题的方式通常是长期随访，但可能延误治疗。Nakata认为，HBsAg下降<2 log IU/ml时，在HBeAg（-）CHB患者中预测非活动携带状态的敏感性36%，特异性70%。

        HBV DNA、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平一直在波动，单次检测有时难以区分非活动性HBV携带者和CHB患者。基线HBsAg<49.45 IU/ml确认非活动性携带者的特异性100%，敏感性27.8%。联合应用HBsAg水平（<125 IU/ml）和HBV DNA水平（<332 IU/ml）的特异性100%，敏感性30.9%。年轻患者的HBsAg临界值可适当提高。

HBsAg对疗效的预测作用

        布鲁斯（Bruce）等人的研究显示，聚乙二醇干扰素治疗1年获得应答者HBsAg下降幅度较无应答者显著增加（治疗6月时HBsAg下降水平1.03 log IU/ml对0.26 log IU/ml，12月时1.47 log IU/ml 对0.39 log IU/ml）。清除HBsAg、获得对HBV感染持久的免疫控制是治疗的最终目标。763例CHB患者在接受替诺福韦治疗后，HBeAg（+）CHB患者在第4年HBsAg下降＞1 log IU/ml的概率显著大于HBeAg（-）CHB和免疫耐受患者。第24周HBsAg下降＞1 log IU/ml，有效预测第4年时清除HBsAg，阳性预测值（PPV）45%，阴性预测值（NPV）97%。

        另一项研究中，聚乙二醇干扰素治疗患者4周时，HBsAg下降＞0.5 log IU/ml者，64%的患者最终清除HBsAg；下降超过1 log IU/ml者，75%清除HBsAg。

HBsAg或为预测停药复发的重要指标

        抗病毒治疗后期血清HBV DNA已低于检测下限，但此时停药仍有较高的复发风险。HBsAg可能是预测停药复发的重要指标。彼得森（Petersen）对9例HBsAg<1000 IU/ml的核苷类似物治疗患者停药，观察至少3年以上，无患者复发，6例患者在随访期间清除HBsAg，提示HBsAg<1000 IU/ml是停药指征。

        干扰素相关研究显示，104例HBeAg（-）CHB接受聚乙二醇干扰素治疗48周，停药后继续随访48周。随访结束时，27%和9%的患者HBV DNA<2000 IU/ml或50 IU/ml。基线、治疗第12、24和48周的HBsAg水平均与持续病毒学应答相关。第12周和第24周的HBsAg预测价值最高，当12周HBsAg<120 IU/ml时，其预测停药48周后HBV DNA<2000 IU/ml或50 IU/ml的PPV/NPV分别是65%、82%、30%和96%。第24周HBsAg<80 IU/ml时，预测HBV DNA<2000 IU/ml或50 IU/ml的PPV/NPV分别是60%、82%、32%和98%。乌赞（Ouzan）为4例丁型肝炎病毒（HDV）感染者进行干扰素治疗，当HBsAg<0.5 IU/ml时停药，4名患者分别在第7个月、2年、3年和4年时停止治疗，所有患者停药12月后未见复发。