聚乙二醇干扰素治疗慢乙肝的相关问题

1、哪些慢乙肝患者需要进行抗病毒治疗（包括干扰素治疗）：

抗病毒治疗一般适应证：同时符合以下两点：

     ①e抗原（HBeAg）阳性者，乙肝DNA定量≥105copies/ml（2×104IU/ml）；中山大学附属第一医院黄埔院区消化内科林菁华

         e抗原（HBeAg）阴性者，乙肝DNA定量≥104copies/ml（2000 IU/ml）；

    ②谷丙转氨酶（ALT）≥2倍正常值上限（ULN）。

          使用干扰素治疗的患者ALT应≤10 ULN，总胆红素＜2 ULN。

 对于谷丙转氨酶（ALT）仅轻度升高或正常的患者，若年龄大于40岁，有肝癌家族史或脾脏增大，建议行肝活检。对于病理显示炎症坏死较明显者建议行抗病毒治疗。

 对于谷丙转氨酶（ALT）＞10倍正常值上限又希望接受干扰素治疗的患者，可先护肝或先用核苷（酸）类似物（NA）治疗（替比夫定除外），待肝功能符合标准后再行干扰素治疗（两种治疗可重叠数周）。

2、哪些患者可优先选择干扰素治疗：

相对年轻、希望近期生育、希望短期内完成治疗、机体免疫反应较强、肝脏炎症反应较重而纤维化程度较轻者。此外，尚需经济条件许可（每月费用接近5000元）。

乙肝DNA定量＜2×108copies/ml（4×107IU/ml）、谷丙转氨酶（ALT）水平较高、女性、病程短、非母婴传播、依从性好、基因型为A型者疗效较好。

3、干扰素治疗的疗效如何：

        根据慢乙肝指南引用的数据，e抗原（HBeAg）阳性患者用聚乙二醇干扰素治疗48周，停药24周时HBeAg血清学转换（俗称“大三阳”转“小三阳”）率为32%，停药48周时为43%。HBeAg阴性患者用聚乙二醇干扰素治疗48周，停药24周时乙肝DNA定量＜2000 IU/ml者占43%，停药48周时为42%；表面抗原（HBsAg）消失率在停药24周时为3%，随访至3年时为8%。

总体而言，其HBeAg血清学转换率与核苷（酸）类似物（NA）相似或略优，乙肝DNA阴转率不如NA。在经过选择的患者人群中，表面抗原（HBsAg）消失率可以达到10%左右，个别报道有30%，但这一疗效仍是可遇而不可求的，患者及医生都应有清醒的认识。

干扰素治疗的优点在于疗程相对固定（多数为48周）、对机体的免疫调节更好、并在个别患者身上有望获得HBsAg血清学转换（即彻底治愈乙肝）。缺点在于不良反应较多、需要皮下注射给药、短期内治疗费用相对较高。

4、干扰素治疗的禁忌证是什么：

       绝对禁忌证：怀孕、精神病史（包括严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

       相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病或高血压、治疗前中性粒细胞＜1×109/L或血小板＜50×109/L、总胆红素＞51umol/L（特别是以间接胆红素升高为主者）。

5、治疗过程中一般需要做哪些检查：

        血常规：第1个月每1-2周1次，以后每个月1次。

生化及肝功：每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次。

乙肝两对半（最好定量）及乙肝DNA定量：每3个月1次。

甲状腺功能、血糖、尿常规：每3个月1次。（治疗前已有甲状腺功能异常或糖尿病者，应先控制好，并每月检查1次）

        定期评估精神状态。

6、干扰素治疗有哪些不良反应，如何处理：

感冒样症状：发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等。可于睡前注射、多饮水，必要时同时服用解热镇痛药。一般注射2~3针后会逐渐减轻。

血细胞减少：白细胞≤1.5×109/L或中性粒细胞≤0.75×109/L或血小板≤50×109/L，应减量至135ug/周（或延长给药间隔）并加强监测；

                        白细胞≤1.0×109/L或中性粒细胞≤0.5×109/L或血小板≤25×109/L，应暂停给药1次，1周后复查，指标回升后再恢复治疗或从小剂量开始治疗。

                        中性粒细胞下降明显者可注射升白针（如瑞白、惠尔血、吉粒芬等）；

                        血小板下降明显者可予重组血小板生成因子（如特比澳）。

精神异常：抑郁、妄想、焦虑等。与精神科医师共同诊治，严重者停药。

自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少数患者可能出现甲减、甲亢、糖尿病、银屑病、类风湿性关节炎、红斑狼疮样综合征等，与相关科室医师共同诊治，严重者停药。

少见的严重不良反应：肾损害（间质性肾炎、肾综、急性肾衰等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病、心肌病等）、视网膜病变、听力下降、间质性肺炎等，应停药。

其它不良反应：脱发、食欲减退、消瘦、恶心呕吐、腹泻、疲劳等。停药后可恢复，必要时对症处理。

7、如何个体化治疗，何为根据治疗应答指导治疗（RGT）：

⑴根据乙肝DNA定量：

完全应答：乙肝DNA检测不到或低于检测下限。

部分应答：乙肝DNA定量较基线下降≥2logIU/ml但未转阴。

无应答：乙肝DNA定量较基线下降＜2logIU/ml

    达到完全应答者，建议至少再维持巩固6个月；部分应答者即使已满1年基本疗程，仍建议继续治疗至完全应答并维持巩固6个月；治疗6个月后仍无应答者建议改变治疗方案，联用或改用核苷（酸）类似物（NA）。

⑵HBeAg阳性者根据治疗24周时的两对半定量结果：

    24周时检测HBeAg定量：

下降至≤10 PEIU/ml者：治疗至48周，仍未发生HBeAg血清学转换但HBeAg效价稳定下降者可延长治疗至72周。

下降至10~100 PEIU/ml者：可延长治疗至72周。

≥100 PEIU/ml且乙肝DNA≥5log拷贝/ml者：建议联用或改用NA。

    24周时检测HBsAg定量：

        下降至≤1500IU/ml者：治疗至48周，仍未发生HBeAg血清学转换者可延长治疗至72周。

        下降至1500~20000IU/ml者可延长治疗至72周。

        ≥20000IU/ml且HBV-DNA≥5log拷贝/ml者：建议联用或改用NA。

⑶HBeAg阴性者根据治疗24周时的两对半定量结果：

24周时检测HBsAg定量：

    下降＞1logIU/ml者：治疗至48周，其中HBsAg定量仍＞10IU/ml但持续稳定下降者可延长治疗至72周。

            下降＜1logIU/ml者：建议联用或改用NA。

⑷因聚乙二醇干扰素治疗24周时疗效不佳而联用NA者，联合治疗24周后（此时聚乙二醇干扰素已治疗48周）如何处理：

若乙肝DNA阴性，且出现HBeAg血清学转换或HBsAg定量接近消失，则可考虑停用NA，继续聚乙二醇干扰素治疗至72周。

若乙肝DNA阴性，但HBeAg或HBsAg定量下降不明显，则可考虑停用聚乙二醇干扰素，继续NA长期治疗。

8、关于HBsAg阴转但HBsAb仍阴性的患者注射乙肝疫苗的问题：

        基于专家建议（而非本文参考文献），此类患者建议注射乙肝疫苗（如安在时），1~2个月注射一次，次数不限，直至HBsAb阳性。乙肝疫苗与聚乙二醇干扰素同时使用的免疫效果比聚乙二醇干扰素停药后单独使用乙肝疫苗者好。

小结：

         应答指导治疗（RGT）部分属于专家建议，并不是每一位患者都要按照这个路线调整治疗方案，48周仍是标准疗程。

总体而言，对于治疗效果较理想的患者，治疗48周即可。其中在48周时有出现e抗原（HBeAg）血清学转换或表面抗原（HBsAg）消失希望的（HBeAg或HBsAg定量稳定持续下降），经患者同意可考虑延长疗程以期达到更高的治疗目标。受限于目前的循证医学证据，专家建议中只提到延长至72周，但也有延长至96周甚至更长时间（最长达4年）后获得HBsAg清除的个案报道。我们还应注意到目前治疗的总体疗效数据（HBeAg血清学转换率一般不超过50%，HBsAg清除率一般不超过10%），在考虑延长疗程时应与医生充分沟通，并考虑自身的经济情况等因素。

对于治疗效果不佳的患者，延长聚乙二醇干扰素疗程或者与核苷（酸）类似物（NA）联用可提高疗效。但同样基于上述理由（目前的循证医学证据有限、治疗的总体效果不佳、经济负担等），我们不应无限期地延长干扰素治疗，也不应对治疗效果抱有过高的期望。