替比夫定治疗慢性乙型肝炎最新研究进展

——来自第60届美国肝病研究学会（AASLD）年会最新研究结果
中国人民解放军第302医院     张鸿飞
 

    HBV共价闭合环状DNA（ccc DNA）的存在是慢性乙肝（CHB）患者停药后复发的原因，由于ccc DNA存在于肝细胞核内，故常规检查无法动态监测其肝内水平。研究显示，HBsAg水平与肝组织中HBV ccc DNA水平呈正相关。因此，用HBsAg水平预测停药后持久应答对于停药标准的确定、实现CHB的有限疗程策略具有重要意义。

    今年在波士顿举行的第60届美国肝病研究学会（AASLD）年会报告了两项有关替比夫定治疗期间HBsAg动力学变化与停药后持久应答相关性的研究，使替比夫定在慢乙肝治疗中的地位再次备受关注。众所周知，替比夫定具有强效病毒抑制及高HBeAg血清学转换率的双重优势和停药后持久应答率高的特点，这为患者通过有限疗程的治疗实现病毒的长期抑制提供了可能。本届年会报告的替比夫定研究为如何通过HBsAg水平的变化，预测替比夫定停药后的持久应答提供了重要的临床依据。

    替比夫定治疗期间

    HBsAg水平可预测停药后持久完全应答

    来自中国上海瑞金医院的谢青教授观察了替比夫定治疗CHB患者2年间HBsAg水平与停药后2年持久应答的相关性。研究方法是：22例CHB患者应用替比夫定600 mg/d持续治疗104周，完成104周治疗后，达到停药标准的患者予以停药，停药后继续观察104周（共随访208周）以了解持久应答情况。停药标准定义为HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换、HBV DNA检测不到（<300 copies/ml）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，并至少持续24周以上；HBeAg阴性患者为出现HBsAg转阴、HBV DNA检测不到和ALT正常，并至少持续24周以上。

    22例符合入选标准的患者中HBeAg阳性患者17例，HBeAg阴性患者5例。患者基线和经过104周治疗后的变化见表1。所有患者经过104周治疗后的血清ALT水平、HBV DNA水平、HBsAg水平以及HBV DNA检测不到率、ALT复常率与治疗前相比，有统计学意义。

    结果显示，替比夫定治疗104周后，11例（50%）HBeAg阳性患者获得完全应答即血清ALT正常、HBV DNA检测不到、HBeAg血清学转换，并达到了停药标准。2年随访中，36%（4例）患者仍维持HBeAg血清学转换、HBV DNA<300 copies/ml和ALT正常，其中1例实现HBsAg血清学转换。

    患者在替比夫定治疗期间血清HBsAg水平和血清HBV DNA水平呈显著相关（图1）。获得持久完全应答患者血清HBsAg水平从基线到24周、52周、76周和104周的下降值均显著大于未获得持久完全应答患者。

    数据表明，替比夫定治疗24周时血清HBsAg水平较基线下降值＞0.8 log IU/ml、52周及以后血清HBsAg水平较基线下降值 ＞1 log IU/ml以及104周时血清HBsAg定量＜2 logIU/ml，可预测停药能获得持久完全应答。24周时血清HBsAg水平较基线下降值>3log IU/ml，并在随后的治疗过程中下降值维持>3log IU/ml，提示治疗104周停药后，不仅可获得持久完全应答，甚至可在停药期间获得HBsAg血清学转换。由此可见，治疗期间HBsAg水平显著下降可预测替比夫定治疗2年后停药2年获得持久完全应答（图2）。

    该项研究提示，可通过治疗期间HBsAg水平来预测替比夫定疗效及停药后持久完全应答情况,这对于更准确地把握替比夫定停药时机、实现有限疗程治疗CHB具有重要参考意义。

    治疗中HBsAg迅速下降

    可预测替比夫定治疗3年后实现HBsAg清除

    依据2009欧洲肝脏研究学会（EASL）指南，HBsAg转阴伴（或不伴）血清学转换是CHB的理想治疗终点。治疗中HBsAg水平是否有助于预测HBsAg转阴是目前研究的热点，

    德国汉诺威医学院沃思特恩（Wursthorn）对替比夫定治疗CHB患者3年血清HBsAg下降动力学进行了研究。

    研究对象是GLOBE研究中替比夫定组治疗2年获得HBV DNA检测不到后进入2303延长研究至少52周的患者，其中162例HBeAg阳性，143例HBeAg阴性。

    结果显示，替比夫定治疗3年，HBeAg阳性患者的HBeAg转阴率为71%，HBeAg血清学转换率为57%，9例（6%）患者获得HBsAg转阴，5例（3%）获得HBsAg血清学转换；HBeAg阴性患者中 2例（1%）获得HBsAg转阴，1例（1%）获得HBsAg血清学转换；基线血清HBsAg水平与HBV DNA水平显著相关，替比夫定治疗3年两组患者HBsAg水平均较基线下降。HBeAg阳性患者的HBsAg水平下降主要呈现在治疗的第1年，而阴性患者的HBsAg水平下降主要在治疗的第2、3年时才观察到。

    根据替比夫定治疗24周HBsAg下降幅度，可将患者HBsAg下降分为3种模式：① HBsAg迅速下降，24周下降幅度≥ 0.5logIU/ml，此组患者在第3年出现HBsAg转阴几率最大；② HBsAg缓慢下降，24周下降幅度≤0.5 logIU/ml,此组患者至第3年出现HBsAg转阴的几率远低于上组患者；③ 在24周内呈现HBsAg波动，此组中无患者出现HBsAg转阴。

    根据替比夫定治疗1年HBsAg 下降幅度，同样可分为3种模式：①HBsAg迅速下降，1年下降≥ 1logIU/ ml,此组患者在第3年出现HBsAg转阴几率最高达25%；② HBsAg缓慢平稳下降，但第一年下降≤1 logIU/ml,此组患者至第3年出现HBsAg转阴的几率远低于上组患者，仅1.4%；③ 在第一年呈现HBsAg波动，此组中无患者出现HBsAg转阴。

     大部分HBsAg转阴患者24周及1年时HBsAg呈迅速下降。在HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者中，24周及1年HBsAg迅速下降与高HBsAg清除率相关。1年时血清HBsAg水平较基线下降值≥ 1logIU/ ml的患者，3年时HBsAg转阴率为25%（图3）。

    作者由此得出结论，HBeAg阳性患者与阴性患者基线血清学HBsAg水平与HBV DNA水平相关。替比夫定治疗可降低CHB患者血清学HBsAg水平。治疗时HBsAg迅速下降 （24周下降≥0.5 logIU/ml，1年下降≥ 1logIU/ ml）是未来实现HBsAg清除的强有力预测指标。