慢性乙肝抗病毒治疗疗效的预测

    基线水平和早期病毒学应答是有效预测因素

    在本届亚太肝脏研究学会（APASL）年会中，还举办了一场题为“慢性乙肝治疗应答预测”的研讨会。研讨会上，台湾大学高嘉宏、北京首都医科大学贾继东和香港大学袁孟峰三位教授分别作了报告，并与参会者以病例讨论的形式交流了如何根据慢性乙肝（CHB）患者基线水平及治疗早期病毒学应答情况进行个体化治疗。

    预测治疗应答 哪些基线参数有价值？

    台湾大学 高嘉宏

    基线HBV DNA的预测作用

    基线HBV DNA可预测拉米夫定治疗诱导的组织学改善。对于乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性的患者，基线HBV DNA水平与治疗48周的组织学改善相关，基线HBV DNA<400 copies/ml和400～103 copies/ml者中有更多患者获组织学改善（80%和83%），而在103～105 copies/ml和>105 copies/ml者中则较少（71%和62%）。

    基线HBV DNA与拉米夫定治疗的疾病复发。对71例拉米夫定治疗停止后6个月HBeAg血清学转换、HBV DNA低于检测下限的患者随访15个月的结果显示，基线HBV DNA是唯一预测疾病复发时间的因素，基线HBV DNA>108 copies/ml患者的复发率高于<108 copies/ml者（44.1%对10.8%）。

    基线HBV DNA还可预测对拉米夫定耐药及病毒反弹。基线HBV DNA≤106 copies/ml患者在接受拉米夫定治疗3年时的耐药率显著低于>106 copies/ml者（图1）。另一研究对423例治疗≥1年患者分析证实，仅基线HBV DNA水平高、女性与病毒学反弹相关。

    基线ALT的预测作用

     基线ALT水平高与拉米夫定治疗诱导的HBeAg血清学转换相关。研究显示，对于HBeAg阳性的女性患者，治疗1年时的HBeAg清除率在基线ALT>5 ×正常值下限（ULN）组最高，在≤1×ULN组最低。基线ALT可预测治疗诱导的HBeAg血清学转换（P<0.001）。在另一研究中，基线ALT与治疗5年的HBeAg血清学转换相关，基线ALT>2×ULN者的HBeAg血清学转换率高于ALT>1×ULN者（图2）。

    基线ALT水平高与拉米夫定治疗诱导的HBeAg早期血清学转换相关。在253例接受拉米夫定治疗12～18个月的患者（基线ALT均>5 ×ULN）中，拉米夫定治疗3、6个月时，ALT基线>10×ULN者的HBeAg转换率均显著高于5～10 ×ULN者，分别为20.3%对32.0%和22.7%对35.2%，但治疗结束时和结束治疗后6个月两组无显著差异。

    早期病毒学应答对远期疗效的预测价值

    北京首都医科大学 贾继东

    治疗24周时的病毒学应答不仅可预测患者抗病毒治疗的长期疗效，还可预测耐药发生危险。

    早期病毒学应答预测长期疗效

     在GLOBE研究中，HBeAg阳性和阴性患者接受拉米夫定或替比夫定治疗24周时的HBV DNA 水平均与治疗2年时的病毒学应答相关，也与2年时的生化学应答相关（ALT水平恢复正常）。在24周HBV DNA>104 copies/ml的患者中，2年时HBV DNA低于检测下限者和ALT降至正常者最少，而在24周时HBV DNA低于检测下限者中最多。24周时HBV DNA水平越低，2年时的疗效越好。

    对于HBeAg阳性患者，拉米夫定或替比夫定治疗24周时的病毒学应答情况还与治疗2年的HBeAg血清学转换率相关（图3）。

    病毒学早期应答预测耐药危险

    治疗早期病毒学应答好提示对拉米夫定耐药危险低。对159例接受拉米夫定治疗的HBeAg阳性患者进行的29.6个月随访显示，治疗6个月的HBV DNA水平与随访结束时病毒发生YMDD变异的患者比例相关（图4）。

    还有研究显示，对于HBeAg阳性和阴性的患者，拉米夫定及替比夫定治疗24周时的HBV DNA水平与2年的耐药率相关，24周时HBV DNA检测不到的患者，其2年的耐药率低。

    能否结合基线水平和早期病毒学应答来优化抗病毒治疗方案？

    香港大学 袁孟峰

    结合基线水平可筛选出适合拉米夫定长期治疗的患者，通过监测早期病毒学应答情况，更有助于提高拉米夫定的长期疗效，减少耐药的发生。

    设定早期治疗病毒学应答临界值

    我们对74例连续接受拉米夫定治疗5年的CHB患者进行研究，治疗5年时理想应答的定义为：5年内至少连续2年HBV DNA<200 copies/ml，HBeAg血清学转换，ALT恢复正常，未发生rtM204突变。

    结果显示，将治疗4周时HBV DNA临界值设为104 copies/ml，其预测治疗5年获理想应答的预测值在HBeAg阳性者和阴性者分别为100%和83.8%。将治疗16周时 HBV DNA临界值设为103.6 copies/ml，其预测治疗5年获理想应答在HBeAg阳性者和阴性者分别为100%和87.7%。

    联合基线水平和早期病毒学应答

    更有助于优化拉米夫定的治疗

     74例接受拉米夫定5年治疗的CHB患者被分为3组，第1组（17例）：基线HBV DNA<109 copies/ml， ALT>2 ×ULN；第2组（22例）：基线HBV DNA<109 copies/ml, ALT<2 ×ULN；第3组（35例）：HBV DNA>109 copies/ml。

    结果显示，第1组5年的治疗应答率较为满意（表1），但YMDD突变率为35.5%。联合基线水平与早期病毒学应答是否可进一步提高预测效果？

    治疗4周的HBV DNA临界值如<104 copies/ml，第1组中有5例（29.4%）符合标准。治疗5年时这5例患者HBV DNA<35 copies/ml、ALT正常、HBeAg血清学转换，未发生YMDD突变。提示此类患者继续治疗可获得满意疗效。

    如治疗24周的HBV DNA临界值为103 copies/ml，第1组中10例符合标准（58.8%）。治疗5年时，60%的患者HBV DNA<35 copies/ml，所有患者ALT水平正常，HBeAg血清学转换率为90%， YMDD突变率为10%。提示此类患者疗效较为满意。

    因此，联合基线水平和治疗早期病毒学应答情况，有助于筛选出可从拉米夫定长期治疗中获益的患者，如HBeAg阳性、基线HBV DNA<109 copies/ml且ALT>2 ×ULN的患者是拉米夫定的最佳适应人群。（妍君 整理）

    图1 基线HBV DNA水平对拉米夫定治疗耐药的预测
    图2 基线ALT水平对拉米夫定治疗5年后HBeAg 血清学转换的预测

    图3 治疗24周时的HBV DNA水平对治疗2年的血清学转换的预测
    图4 早期病毒学应答对病毒变异的预测
    表1 各组患者治疗5年时应答结果

   责任编辑 孙晓庆