阿德福韦酯疗效欠佳的患者换用替比夫定治疗后可获得更多临床益处

随机对照研究(018/022研究)显示:阿德福韦酯疗效欠佳的患者 换用替比夫定治疗后可获得更多临床益处
广州中山大学附属第三医院     高志良 教授

    背景

     替比夫定(telbivudine, LdT)是中国国家食品药品监督管理局(SFDA)2007年批准的新型左旋核苷类似物,用于治疗慢性乙型肝炎。GLOBE研究(Ⅲ期临床试验)显示LdT比拉米夫定(LAM)具有更强的抗病毒作用和良好的安全性。018研究是一项Ⅲb期随机、对照的国际多中心临床试验,旨在比较LdT与阿德福韦酯(ADV)治疗成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效。022研究则是018研究之后患者转换为LdT再治疗24周的开放研究。   

    资料和方法

     研究设计

    　　018研究入组标准:

     入选患者为成年男性或女性代偿期慢性乙型肝炎患者,乙型肝炎病毒(HBV)表面抗原(HBsAg)阳性,e抗原(HBeAg)阳性,罗氏公司COBAS AmplicorTM聚合酶链式反应(PCR)分析仪检测(检测下限=300 copies/ml)血清HBV DNA≥6 log10 copies/ml,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平为1.3~10×ULN。

     018研究中入选的135例患者共经历两次随机化分组。第一次是在入组时按照1: 2的比例将患者随机分成LdT组(A组)和ADV组(B+C组)。第二次是在治疗24周后,将ADV组患者按照1: 1的比例随机分成两组,B组继续用ADV治疗至52周,C组改为LdT继续治疗到52周。经过两次随机化分组,24~52周期间形成了3组,即LdT组(A组)、ADV组(B组)和ADV转换为LdT组(C组)。52周后,整个018研究中的121例患者自愿转入022研究,采用LdT继续治疗24周(图1)。

     图1 替比夫定Ⅲb期随机、开放、多中心研究(018/022研究)

     评估指标

     主要疗效终点为自基线起到治疗24、52和76周时血清HBV DNA的下降值。次要疗效终点为24周、52周和76周时 HBV DNA PCR法检测不到 (<300 copies/ml)的患者比例、ALT复常率和HBeAg转阴率。此外,还包括对治疗失败、耐药及安全性的分析。

     统计学分析

     所有至少接受过1次受试药物治疗以及基线后至少接受过1次随访的入选患者均被纳入意向性治疗(ITT)人群。在所有患者完成52周治疗后对ITT人群进行主要的数据分析。   

    结 果

     基线情况

     018研究共纳入135例HBeAg阳性代偿期慢性乙型肝炎成年患者,其中LdT组45例(A组),ADV组(B+C组)90例。24周后继续应用ADV者44例(B组),改用LdT者46例(C组)。各组间患者的基线特征匹配良好,研究入选的患者多数为亚洲人,并且具有高血清HBV DNA水平及ALT水平中度升高的特征。不同治疗组间的基线人口统计学参数和疾病参数相似(表1)。

     24周和52周LdT病毒学应答优于ADV(018研究)

     LdT与ADV相比具有更为快速的HBV DNA抑制作用。24周时LdT组HBV DNA较基线的下降值为-6.3 log10 copies/ml,显著优于ADV组的-4.9 log10 copies/ml(P<0.001)。同时,就抑制病毒的强度而言,24周时LdT组患者的HBV DNA PCR检测不到率也显著高于ADV组(38%对12%,P<0.001)。52周时LdT在抑制HBV的速度和强度方面仍然保持其优势(图2和表2)。

     52周时,LdT组(A组)和24周ADV转换LdT组(C组)显示了比ADV组(B组)更显著的HBV DNA 下降幅度。同时,LdT组HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率(27%对18%)高于持续应用ADV组(表2)。另外,3组的ALT复常率相似。

     24周ADV疗效不佳者转换成LdT后可获得病毒抑制(018研究)

     以HBV DNA载量≥4 log10 copies/ml定义为“疗效不佳”,24周时ADV组89例患者中疗效不佳者有54例(61%)。根据试验方案,54例ADV疗效不佳的患者被随机分入继续ADV治疗组(B组)和转换为LdT治疗组(C组)。52周时,ADV疗效不佳转换成LdT治疗的患者HBV DNA水平平均值进一步下降2.29 log10 copies/ml ,而继续应用ADV组患者仅下降0.82 log10 copies /ml(图2)。

     52周时ADV转换为LdT后可获得更好的病毒学应答(022研究)

     52周时,LdT组(A组)HBV DNA较基线下降值是-6.55 log10 copies/ml,HBV DNA PCR检测不到率为58%。而ADV组(B组)的相应结果分别为-5.72 log10 copies/ml和39%。B组中的38例患者转换为LdT之后HBV DNA水平短期内迅速下降。 76周时,C组(ADV转换为LdT组)HBV DNA载量进一步下降,HBV DNA较基线累计下降值为-7.4 log10 copies/ml,HBV DNA PCR检测不到率也达到76%,接近或达到LdT组的水平(图3)。

     无论ADV组还是LdT组,出现病毒学突破的比例都比较低。52周时发生病毒学突破的3例患者包括ADV组的1例和LdT组的2例,而ADV转换成LdT组未出现病毒学突破。而且3例病毒学突破患者24周时的血清HBV DNA均>4 log10 copies/ml。

     安全性与耐受性结果

     LdT与ADV组患者均显示了良好的耐受性。3组的临床不良事件发生率及严重程度相似。

    结论

     018/022研究的结果显示:

     1. LdT比ADV具有更快、更强的抗病毒作用。

     2. 对于ADV疗效欠佳的患者(HBV DNA≥4 log10 copies/ml),在24周时转换为LdT可以在随后的治疗过程中获得HBV DNA水平的进一步下降,从而使患者避免长期暴露在高病毒载量下。

     3. ADV转换成LdT组未出现病毒学突破。

     4. LdT组和ADV组患者均具有良好的耐受性。

    表1 基线人口统计学参数和疾病参数

     LdT(A组) ADV(B + C组) ADV→ADV(B组) ADV→LdT(C组)

    例数 45 90 44 46

    年龄[平均值(范围)] 34(18~60) 32(18~53) 30(19~47) 33(18~53)

    性别[男性例数(%)] 35(78) 67(74) 40(91) 27(59)

    体重平均值[kg(±SE)] 68(2.0) 66(1.3) 69(1.8) 63(1.7)

    种族[例数(%)]

     亚洲人 42(93) 82(91) 39(89) 43(94)

     高加索人 3(7) 2(2) 1(2) 1(2)

     其他 0 6(6.7) 4(9) 2(4)

    血清HBV DNA

    [平均log10 copies/ml(±SE)] 9.57(0.26) 9.72(0.19) 9.98(0.23) 9.47(0.29)

    血清ALT(IU/L)

     中位数(范围) 133(47~750) 119(43~854) 144(43~854) 110(50~455)

     均值(±SE) 183(23.6) 168(14.4) 199(25.7) 138(12.8)

    SE=标准误

    表2 LdT、ADV和ADV转换LdT组(ADV→LdT)24周和52周疗效比较

     24周应答 52周应答

     LdT ADV LdT ADV ADV→LdT

     n=45(A组) n=90(B+C组) n=45(A组) n=44(B组) n=46(C组)

    HBV DNA较基线值下降值 - 6.3 - 4.9** - 6.55 - 5.72 -6.44

    (log10 copies/ml)

    HBV DNA PCR检测不到的比率(%) 38 12** 58 39 54

    HBeAg转阴率(%) 16 11 31 20 26

    HBeAg血清转换率(%) - - 27 18 24

    原发治疗失败率(%) - - 2* 32 11*

     注:*:P<0.05;**:P<0.001。另:原发治疗失败的定义为,至少完成24周治疗时,没有实现连续两次监测血清HBV DNA<5 log10 copies/ml。