慢性乙肝抗病毒治疗的最新综合评价

 
    以下综合评价为澳大利亚、希腊、意大利、美国、英国、西班牙和我国台湾地区的14名权威专家组成的专家组，对当前慢性乙肝抗病毒治疗中存在的16个方面的问题进行集体讨论的结果。

    病毒复制水平不是治疗的惟一条件

    聚乙二醇干扰素或核苷类似物当前的Ⅲ期临床试验，都将乙肝e抗原(HBeAg)阳性、血清HBV DNA水平>105拷贝/毫升的慢性乙肝患者作为候选抗病毒治疗的对象。那么，血清HBV DNA低于这一水平的患者是否需要治疗？专家组指出，资料显示，约4%的HBeAg阳性患者有时血清HBV DNA水平<105拷贝/毫升，但缺乏足够的必须对其进行治疗的支持资料。专家组认为，在这种情况下应结合ALT水平来考虑：无论患者的ALT是否升高和HBV DNA水平是否低于105拷贝/毫升，都应对其进行肝组织活检，以弄清楚患者HBV DNA水平与其肝病的确切关联，从而确定其是否需要治疗。专家组否定了以往临床上的一种看法，即HBeAg阴性慢性乙肝患者，只有在血清HBV DNA水平>104拷贝/毫升时才需接受治疗。他们认为，有充分证据表明，HBeAg阴性患者的血清HBV DNA水平，一般比HBeAg阳性者低1~2log，多为103~108拷贝/毫升，且经常波动。

    轻度肝病仍需接受治疗

    对于存在高水平病毒复制(>105拷贝/毫升或>104拷贝/毫升)的患者，专家组表示，有充分证据表明，以往认为"只有在ALT水平高于正常值上限时才可通过肝组织活检来选择抗病毒治疗方案"的观点是片面的。他们指出，高水平病毒复制(>105拷贝/毫升或>104拷贝/毫升)且肝组织活检为轻度肝炎的患者，如果其ALT水平高于正常值上限(ULN)两倍，且符合现行相关指南所有其它标准，就应让其接受治疗。因为有证据证明，HBV DNA持续复制的慢性持续性肝炎和1期乙肝，均可进展到4期肝病，只不过达到这一终点的时间较基线时病变严重者要长。多因素分析结果显示，轻度肝病患者的治疗应答率明显要低一些。

    专家组认为，对慢性乙肝病毒感染者进行肝组织活检后，不要只是对中度至重度肝炎患者进行治疗。因为基线时组织学活性指数低的轻度肝炎，也可以发展为肝硬化，只是其进展速度较为缓慢而已。所以，对轻度肝炎患者也要进行治疗。

    治疗终点具有不稳定性

    将HBeAg阳性慢性乙肝的首要治疗终点，选择为HBeAg血清学转换而不是HBeAg消失是非常片面的。专家组指出，对于核苷类似物的疗效判断，用HBeAg血清学转换比较合适，而对于干扰素的疗效判断则不同。因为，应用干扰素治疗，患者即使HBeAg消失，仍可以产生持续性治疗应答，包括HBeAg血清学转换和HBsAg血清学转换,可能需要几个月和几年后才能观察其长期疗效。

    专家组认为，对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者，将其治疗终点选择为至少6个月其HBV DNA水平经PCR检测阴性的做法并不妥当。已有研究表明，虽然大部分患者在治疗结束后HBV DNA可以维持阴性，但不能保证1年后不发生病毒学复制。所以，这一治疗终点并不适合于使用干扰素和核苷类似物的抗病毒治疗。

    专家组表示，虽然目前临床上对于HBeAg血清学转换与HBsAg血清学转换的疗效缺乏直接比较，但有间接证据显示，HBsAg转换者肝组织内的总HBV DNA和cccDNA水平，较HBeAg阴性但HBsAg阳性者明显要低，HBsAg转换者可使乙肝并发症发生的长期危险下降。所以，对于HBsAg转换者来说，延缓疾病进展比HBeAg血清学转换更为重要。

    对于慢性乙肝患者来说，其病情可以被控制，但不能被治愈。专家组结合现有的研究结果指出，即使血清HBsAg阴性，仍可以出现HBV的持续感染；在急性乙肝康复25年后，仍然可以检测到HBV特异性细胞毒T细胞，提示患者虽已明显康复，但仍然没能产生清除乙肝病毒的免疫力。

    虽然在目前的临床研究中，干扰素和核苷类似物的治疗终点基本相同，如ALT复常，HBV复制的血清学和病毒学指标(血清HBV DNA检测不到，HBeAg消失或HBeAg血清学转换)持续阴性，肝组织学改善(炎症坏死计分改善2分及以上，无肝纤维化)。但也有例外，如HBsAg血清学转换被用于干扰素研究；核苷类似物治疗与安慰剂比较，使HBsAg消失的程度没有明显差别。因此，HBsAg血清学转换可用于干扰素试验的次要治疗终点，而不能用于核苷类似物的疗效研究。

    两大类抗病毒药物应用有别

    在阐述耐药发生率低的核苷类似物长期治疗慢性HBeAg阴性的疗效方面，目前还缺乏设计良好的研究。但有一些多中心研究显示，干扰素对HBeAg阴性患者有效。因此，专家组表示，对HBeAg阴性的慢性乙肝患者，有中等证据反对"首选耐药发生率低的核苷类似物进行长期治疗"的观点。

    而对于HBeAg阳性患者，两次大型随机对照Ⅲ期临床研究表明，治疗结束后6个月，聚乙二醇干扰素(α-2a)对病毒的抑制率明显高于拉米夫定；治疗48~52周时，其HBeAg血清学转换率也明显高于拉米夫定或阿德福韦。所以，在无干扰素应用禁忌证情况下，对HBeAg阳性患者应用干扰素是首选。专家组指出，欧洲将干扰素作为乙肝抗病毒治疗的一线药物较美国更为常见，美国在干扰素的应用上可能更多地考虑其耐受性问题。

    近年来，新的核苷类似物不断出现。一些Ⅲ期临床研究显示，还没有上市的替比夫定较拉米夫定的抗病毒能力更强而耐药发生率较低。那么，新药是否一定比临床已使用的药物疗效更好呢？专家组给出了4个方面的重要意见：需要对核苷类似物做更长期随访，以评价其长期疗效；目前还缺乏新的核苷类似物与聚乙二醇干扰素(α-2a)疗效的比较研究；与拉米夫定治疗1年比较，新的核苷类似物抑制病毒复制能力更强，但其HBeAg血清学转换率没有明显提高；缺乏新的核苷类似物治疗失代偿期肝硬化的研究报告。他们认为，目前只有中等证据支持新的核苷类似物治疗代偿期肝病，而将其用于治疗失代偿期肝硬化患者的证据较少。

    抗病毒药联用的优势不确定

    对于慢性乙肝患者，是单用干扰素治疗，还是联合应用干扰素和核苷类似物进行治疗？专家组认为，有中等证据支持这两种治疗方法疗效相同的结论。由于现有资料有限，专家组同时表示，联合治疗只宜用于临床试验，而不能在临床上实际应用。因为在1年治疗结束时，对未产生治疗应答的患者可能还要继续治疗。

    专家组对HBeAg阴性或阳性患者接受核苷类似物治疗的状况分别进行了整理和分析，结果发现：核苷类似物联合治疗1年的随机对照试验表明，HBeAg阳性患者的HBeAg血清学转换率不比单用核苷类似物高，而对于HBeAg阴性患者还缺乏相关研究资料；长期联合应用核苷类似物治疗HBeAg阴性或阳性患者的结果还没有报道。专家组认为，长期联合应用核苷类似物治疗可能具有病毒耐受低的优越性，但有充分证据表明，核苷类似物联合治疗并不比单药治疗的疗效高。

    专家组表示，有中等证据表明，对拉米夫定明显耐药者，如果不是用阿德福韦取代拉米夫定，而是在维持拉米夫定治疗的同时增加阿德福韦，会不必要地使治疗变得复杂，并增加了治疗费用，也不适用于临床病情稳定的患者。但有研究显示，对于失代偿期肝硬化患者来说，在维持拉米夫定治疗的同时增加阿德福韦，则是最佳的治疗方法，其依据是失代偿期肝硬化患者对病情反弹的耐受力差。

    信息来源:医药行业信息汇编