慢性乙型病毒性肝炎的循证治疗

香港中文大学 威尔士亲王医院     沈祖尧

    乙肝病毒(HBV)感染已经成为一种全球性危害。全球60亿人口中,约20亿人有HBV感染,3.5亿人为慢性HBV感染,其中25%~40%最终将死于肝硬化或肝细胞癌,每年因乙肝相关疾病而死亡的人数高达100多万例。15%~20%有病毒活跃复制的慢性乙肝病人在5年内发生肝硬化,而慢性肝硬化病人的5年生存率仅为55%。乙肝病人发生肝细胞癌的危险较非乙肝病人升高了200倍。因此慢性乙肝是一个严重的公共卫生问题。

    慢性乙型肝炎的治疗现状

     慢性乙肝的治疗目前还不太理想。在亚太地区,最常使用的药物是拉米夫定。在拉米夫定问世以前,只有普通干扰素这一种药物,现在聚乙二醇化干扰素也被批准用于治疗慢性乙肝。

     一、HBeAg阳性慢性乙肝

     亚洲拉米夫定多中心临床试验结果显示,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝1年,约16%~18%的病人发生HBeAg血清转换,e抗原阴转的发生率为20%~30%,治疗4年后HBeAg血清转换的发生率达到47%,但一个严重的问题是病人出现耐药突变,治疗4年后耐药突变高达67%。美国的一项研究报告,拉米夫定治疗5年后超过90%的病人都有耐药突变。另外,亚洲的大部分病人都是在年轻的时候感染乙肝病毒的,目前的乙肝治疗药物不能在短期内治愈这种疾病,所以这些病人需要终生接受治疗。这两方面的问题是我们临床医师面临的挑战。

     普通干扰素(IFN-α)治疗HBeAg阳性慢性乙肝的效果如何?

     Wong等人对15项随机临床试验进行了荟萃分析,分析共纳入了837例病人,IFN-α 5~10 MU,每周注射3次,治疗4~6个月。结果显示,37%的病人HBV DNA阴转,33%的病人e抗原转阴,HBsAg转阴的病人只有8%。

     二、HBeAg阴性慢性乙肝

     现在全世界HBeAg阴性的病人越来越多,亚洲的情况也是如此,HBeAg阴性病人的治疗效果较差。有人对4项随机临床试验进行荟萃分析,结果显示,86例病人每周注射3次干扰素4~6个月后,28%的病人HBV DNA阴转,HBsAg转阴的病人只有2.5%。

     所以到目前为止,普通干扰素治疗慢性乙肝的有效率为15%~37%,拉米夫定治疗1年的有效率为16%,但9个月后出现耐药突变。

     现在拉米夫定联合干扰素使用得较多。Schalm等的研究结果显示,拉米夫定加普通干扰素治疗1年,36%的病人发生HBeAg血清转换,这比单用普通干扰素和单用拉米夫定都要好,但这是完成治疗分析(per-protocol analysis),也就是在治疗中期退出研究的病人不计算在内,只分析完成整个疗程的病人。但在意向治疗分析(intended to treat)中,即把所有的病人都计算在内时,联合治疗没有显著益处。

     干扰素在美国、欧洲和亚洲的乙肝治疗指南中都是一线治疗,亚洲和美国还把拉米夫定和阿德福韦作为一线治疗。在亚洲地区,包括大陆和香港,病人都不喜欢注射,所以干扰素用量比较低,拉米夫定虽然不是一种很好的治疗,但可以口服给药。慢性乙肝治疗的终点是发生HBeAg血清转换。HBeAg阴性的病人治疗比较困难,所以治疗的时间至少需要12个月。

    新的口服抗病毒药物

     阿德福韦酯是口服的阿德福韦前体药,为单磷酸腺苷的核苷类似物。在细胞内,阿德福韦酯磷酸化形成有活性的二磷酸盐。Marcellin等报告,HBeAg阳性的慢性乙肝病人接受阿德福韦酯30 mg或10 mg,1年后组织学改善率分别为59%和53%,安慰剂组为25%;HBV DNA降低的中位数分别为4.76 log10拷贝/ml和3.52 log10拷贝/ml,安慰剂组为0.55 log10拷贝/ml。

     与拉米夫定相比,阿德福韦酯抑制病毒的作用并没有显著增强,它最重要的优势是发生耐药突变的情况比阿德福韦酯减少了很多,并且对拉米夫定产生耐药突变的病人仍有病毒抑制作用。在治疗艾滋病病人时,大剂量阿德福韦酯对肾功能有影响,所以用于乙肝病人时推荐剂量为10 mg。剂量为10 mg时,不良事件的发生率和安慰剂相比没有显著差异,无论HBeAg阳性还是HBeAg阴性的慢性乙肝病人均是如此,目前在亚洲阿德福韦酯应用的很多,我们还没有观察到严重的肾毒性。

     近期关于恩替卡韦 (enticavir)的多中心、双盲3期临床研究结果显示,709例HBeAg阳性病人,随机接受恩替卡韦(0.5 mg/d)或拉米夫定(100 mg/d)治疗1年后,恩替卡韦组91%,拉米夫定组65%的病人HBV DNA<0.7 mEq/ml。恩替卡韦组72%、拉米夫定组62%的病人有组织学改善。对于组织学改善这项指标,观察一年的时间还比较短,还应该观察的时间更长一些。另外一项研究是在HBeAg阴性病人中进行的,638例病人随机分配接受恩替卡韦(0.5 mg/d)或拉米夫定(100 mg/d),恩替卡韦组91%,拉米夫定组73%的病人HBV DNA<400 拷贝/mL。所以恩替卡韦是比拉米夫定更有效的抗病毒药物。

     克立夫定(clevudine)是来自韩国的一种药物。它对病毒的抑制作用明显高于拉米夫定,但更重要的是克立夫定不需要长期用药,克立夫定50 mg和30 mg治疗12周时分别有55%和53%的病人ALT复常,12周时停止治疗,36周时仍分别有63%和71%的病人ALT复常。克立夫定30 mg用药12周和24周进行比较,对病毒的抑制作用两组相似,但e抗原阴转从10%升高到23.8%。目前使用这种药的病例数还很少,我们期待着3期临床试验结果。

     替比夫定(telbivudine)目前正在进行Ⅱ期临床试验,它的病毒抑制作用也比拉米夫定强。

    长期抗病毒治疗的意义

     拉米夫定治疗慢乙肝和晚期肝病是一项多中心研究,病人都有肝纤维化或早期肝硬化,长期用拉米夫定进行抗病毒治疗,这项试验预计进行5年。病人被分为两组,一组接受安慰剂,一组接受拉米夫定。研究的终点是病人发生肝癌,Child-Pugh评分升高≥2分。原定进行5年的研究在进行到3年的时候提前中止。因为3年进行中期分析时发现,接受拉米夫定的病人与接受安慰剂的病人相比,差异很大。疾病进展的发生率,安慰剂组为21%,拉米夫定组为9%;Child-Pugh评分升高病人的比例,安慰剂组为10%,拉米夫定组为4%;肝癌的发生率,安慰剂组为10%,拉米夫定组为5%。

     造成这种区别的原因是病人是否接受抗病毒治疗。如果病人是早期肝纤维化,则治疗效果较好;如果Child-Pugh评分较低,则可以防止肝硬化进展,Child-Pugh评分可以逆转。病人的年龄也是一个重要因素,病人越年轻,接受治疗的效果越好。病毒基因型也是一个影响因素。基因型C型的病人疾病进展比较快,在基因型C型病人中,安慰剂组Child-Pugh评分为9%,拉米夫定组为4%;安慰剂组肝癌的发病率为8%,拉米夫定组为2%,所以,基因型C型的病人使用拉米夫定后获益较多。

     但拉米夫定治疗1年后出现YMDD突变。YMDD突变部分抵消了拉米夫定的益处。3年时,就疾病进展的发生率而言,接受安慰剂者为21%,YMDD突变者为13%,野生型为5%,YMDD突变者疾病进展的发生率比接受安慰剂者高,但比野生型低。

     这项试验最重要的结论并不是要每例病人都接受拉米夫定治疗,而是对于慢性乙肝病人,应该长期抑制乙肝病毒。如果病毒抑制能长期维持,不仅对乙肝病人,而且对肝硬化病人也有益处,可使肝硬化得到逆转,并可预防肝癌的发生。

   责任编辑 茅培英      临床实践