恩替卡韦临床应用专家共识2015年更新要点

恩替卡韦（entecavir，ETV）是当前慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者抗病毒治疗的一线药物之一。继2014版《恩替卡韦临床应用专家共识》之后，近1年来，ETV治疗CHB患者的大样本长期随访数据不断公布，ETV治疗特殊人群患者的资料进一步积累。为将最新的ETV循证医学证据提供给广大肝病及感染病医务工作者，更好地指导ETV临床应用，相关专家对ETV相关数据进行总结分析，形成了《恩替卡韦临床应用专家共识：2015年更新》。2015年更新要点整理如下：

ETV用于实际临床NA初治患者大样本随访数据

Cho等报道1009例应用ETV初治的CHB患者平均随访36.4月的数据。其中HBeAg阳性CHB患者571例，HBeAg阴性患者438 例。治疗1、3与5年累积HBV DNA < 60 IU/ml患者比率分别为79.0%、95.6%与99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%、95.0%与99.5%。治疗5年累积基因型耐药率2.1%。

ETV治疗拉米夫定（lamivudine,LAM）与替比夫定（telbivudine,LdT）经治的CHB患者

不推荐ETV单药用于LAM经治患者的抗病毒治疗（0.5 mg/d与1.0 mg/d均不推荐）。

Lo等报道33例LdT治疗6~12月HBV DNA仍可检出患者换用ETV治疗，平均治疗25月26例（79%）患者HBV DNA 低于检测下限。8例患者HBV DNA仍可检出，其中3例患者检出rtM204I ± rtL180M变异。这大大增加了ETV耐药风险，基于此不推荐ETV单药用于LdT经治患者的抗病毒治疗。

Zeng等对4项323例LAM耐药患者的挽救治疗研究进行荟萃分析，结果表明与LAM + 阿德福韦酯（adefovir dipivoxil, ADV）的挽救治疗方案相比，ETV+ADV挽救治疗6个月HBV DNA低于检测下限比率显著优于LAM+ADV方案（RR =1.63，95%CI：1.14～2.34，P<0.007）；ETV +ADV方案ALT复常率显著优于LAM+ADV方案（RR=1.4，95%CI：1.11～1.77，P <0.005）。ETV+ADV方案治疗12月耐药发生率显著低于LAM+ADV方案（RR=0.24，95%CI：0.10～0.58，P=0.002）。

ETV用于ADV与LAM（或LdT）多药经治的CHB患者

Xu等报道ETV+ADV用于45例HBeAg阳性LAM、LdT与ADV多药经治患者，其中包括2例多耐药患者。结果表明ETV0.5 mg/d+ADV10mg/d治疗24月，HBV DNA低于检测下限比率为97.8%，HBeAg血清学转换率为26.7%。结果提示ETV+ADV可有效治疗ADV与LAM/LdT多药经治患者。此外Park等报道一项前瞻性多中心研究，应用ETV+TDF治疗64例多耐药患者，结果表明治疗24周与48周HBV DNA低于检测下限比率分别为67.2%与85.9%；治疗48周2/57例患者实现HBeAg阴转率；ETV+TDF安全耐受性良好。

推荐意见：对于ADV与LAM（或LdT）多药经治患者，可考虑采用ETV+TDF或ETV+ADV的挽救治疗。

ETV治疗乙型肝炎肝硬化患者

Hosaka等对472例ETV治疗患者的队列随访也证实，ETV治疗组5年累积HCC发生率为3.7%，而未应用抗病毒治疗的历史对照组为13.7%。Wong等对482例ETV治疗的肝硬化患者随访分析表明，ETV治疗可显著降低肝硬化患者HCC发生率以及肝病相关病死率。此外Kuo等采用肝脏瞬时弹性扫描评价肝硬化患者应用ETV治疗肝脏硬度改善情况，结果提示101例肝硬化患者经ETV治疗平均61.9周，肝脏硬度值由12.5kPa下降至10.1kPa（P<0.001）。

推荐意见：失代偿期肝硬化患者仅HBsAg阳性可酌情考虑抗病毒治疗

ETV用于HBV相关肝衰竭患者

HBV相关的急性、亚急性肝衰竭患者抗病毒治疗可改善其生存率、降低肝衰竭相关并发症的发生率，对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用NAs抗病毒治疗。抗病毒过程中出现HBsAg及HBV DNA低于检测下限，不能完全排除体内仍残存HBV，因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血清学转换。

就诊时抗-HBs阳性者不必进行抗病毒治疗。慢加急性、慢性肝衰竭患者及时抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险。对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者，如果HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗；晚期慢加急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行肝脏移植，只要HBsAg或HBV DNA阳性就应进行抗病毒治疗。

推荐意见：符合抗病毒治疗指征的肝衰竭患者应及时抗病毒治疗，ETV应作为抗病毒治疗一线方案之一。

ETV用于接受免疫抑制剂等治疗的慢性HBV感染者

Cheng等报道ETV对照LAM用于40例血液疾病患者化疗预防HBV再活动，其中26例患者应用ETV，14例患者应用LAM。结果表明两种药物都能有效预防HBV再活动，但在LAM组1例患者因LAM耐药导致HBV DNA 再活动。ETV至少应于免疫抑制治疗或化疗前2～4周给药，如患者基线HBV DNA低于检测下限，可于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月停用预防治疗；如基线HBV DNA阳性，则停药标准与一般HBV感染患者相同。

Huang等报道39例HBsAg阴性/抗-HBc阳性淋巴瘤患者（其中25例患者抗HBs阳性）随访平均18个月，7例（17.9%）患者出现HBV再激活（HBV DNA升高＞ 2000 IU/ml），4例患者再次HBsAg阳性（其中包含1例抗HBs阳性患者）。因此，对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性接受免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗患者，应密切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量。对于需要接受强效免疫抑制剂或细胞毒性药物（如抗-CD20、抗-TNF抗体或大剂量糖皮质激素）治疗的患者也可酌情采用ETV预防治疗。

ETV在HBsAg阳性患者肝移植手术前后的应用

Yi等报道29例HBV相关肝移植患者第1年应用HBIG + ETV预防HBV再感染，第二年仅采用ETV治疗；结果表明随访至第二年结束，1/29例患者肝癌复发后出现HBV再感染，其他患者均未出现HBV再感染。初步结果提示HBIG + ETV用于肝移植后预防HBV再感染1年后可考虑停用HBIG，仅采用ETV进行预防；但此治疗策略尚需进一步研究验证，与会专家建议慎重采取此治疗策略。

ETV用于妊娠患者

美国抗反转录病毒注册网站截止至2013年7月，总计55例孕妇在妊娠前3个月应用ETV治疗，新生儿出生缺陷率为3.63%（2/55），妊娠后6个月2例患者应用ETV，无新生儿出现出生缺陷。因患者病例数较少，尚无法评价ETV对于新生儿出生缺陷率的影响。

Cai等报道16例男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠，共分娩18例新生儿均无低体重及出生缺陷发生。彭劼等同样报道4例男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠，共分娩4例新生儿均无出生缺陷。与会专家认为，当前暂无证据表明男性患者服用ETV期间供精致配偶妊娠对胎儿发育产生异常影响，对于男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠者，可在充分知情同意下考虑继续妊娠。

推荐意见：男性CHB患者服用ETV期间供精致配偶妊娠者，可在充分知情同意下考虑继续妊娠。

摘自：《中国肝脏病杂志（电子版）》2015年第7卷第2期