无创检查评估肝病严重程度及预后临床指南

2015EASL-ALEH《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》

在慢性肝病中，纤维化程度与发生肝硬化及肝脏相关并发症的危险性密切相关。肝穿刺活检一直被当作评估组织损伤如慢性肝病患者纤维化程度的参考标准。但肝活检仅代表整个肝脏中的很小一部分，因纤维化分布不均匀，肝活检或许并不能准确反映整个肝脏的纤维化程度；病理学家之间对结果的判读不一致；作为一项有创操作，肝穿刺致命性并发症虽少见但仍有可能发生。为克服以上局限性，近年肝纤维化无创诊断评估得到了快速发展。

2015年4月9日，欧洲肝病研究学会和拉丁美洲肝病学会（EASL-ALEH）联合制订《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》，并在线发布于《肝脏病学杂志》（JHepatol），其证据级别和推荐意见强度采用推荐分析、制订和评估分级（GRADE）系统。本刊特邀首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、尤红教授等介绍指南要点并撰写专家述评，详情如下。

■专家点评

无创检查评价肝病严重程度和预后――更迅速的技术进步和更广泛的临床应用

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 尤红 欧晓娟 马红 贾继东；临床流行病学与循证医学中心 孔媛媛

4月9日在线发表于J Hepatol的《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》，是第一个全面评价无创诊断方法在肝病临床应用的国际指南。该指南由来自欧洲、亚洲、拉丁美洲及美国的8位知名肝病和病理专家编写，根据推荐分析、制订和评估分级系统（GRADE）针对15个问题大多给予了高等级强推荐（A1）和高等级弱推荐（A2）两种推荐意见。

这15个问题可以分为3类：①无创诊断中基于生物特性的血清学指标和基于物理特性的硬度指标之各自优劣；②无创诊断用于病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病以及其他慢性肝病的全面评价；③无创诊断用于决定治疗、监测应答、判断进展和评价预后的现状和展望。

本文就新指南主要特点和我国无创检查研究现状进行评述。

特点1：系统介绍多种无创诊断技术手段，但仍以血清学模型和瞬时弹性测定为重点

该指南首先概括介绍了目前常用的两大类无创诊断方法，包括基于血液检查指标的血清学肝纤维化诊断模型，以及瞬时弹性（TE）、声脉冲辐射力成像/点剪切波弹性成像（ARFI/pSWE）、二维剪切波弹性成像（2D-SWE）和核磁下弹性成像（MRE）等影像学肝脏硬度指标。同时还列表比较了各种诊断方法的优点和缺点（表）。

这一部分中特别对血清学模型、瞬时弹性和ARFI这三种常用无创诊断重点描述，分别用表格总结概括诊断乙肝、丙肝及其他肝病时，显著纤维化（F2）和肝硬化（F4）的界值、曲线下面积、敏感性、特异性和校正分类。但因各研究结果不尽相同，未明确给出统一诊断界值。

特点2：给出乙肝和丙肝纤维化无创诊断路线图

值得一提的是本指南分别对乙肝和丙肝患者推荐了不同诊断路线图（图1和图2）。其逻辑层次和临床步骤非常清晰，有很强的实用性和一定的可操作性。指南还分别对非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎中应用无创诊断进行评价。但对无创技术在自身免疫性肝炎中的应用没有明确推荐意见。

特点3：评估无创诊断在动态评价和判断肝病临床结局的价值

此部分是指南的一大亮点。因为既往已有较多无创诊断用于肝纤维化或肝硬化的横断面研究，但临床亟需的是如何应用于乙肝和丙肝治疗效果评价，以及对肝硬化、门脉高压、肝癌等疾病进展“硬终点”的预测价值。

本指南列举了一些研究证据，认为无创测定确实和疾病进展与HCC发生有一定相关性，但尚需更多临床研究证据支持才能广泛应用于临床实践。

尚未解决的问题包括：丙肝患者取得持续病毒学应答后无创诊断预测发生肝病事件低风险的界值，慢性肝炎治疗纤维化改善后肝穿病理与无创诊断的相关性，无创诊断结合其他指标对肝癌筛查监测的意义等。

特点4：指南撰写者广泛收集、分析和评估证据，并在文末声明利益冲突

本指南的另一个特点是广泛收集、分析和评估证据，并根据国际主要学术组织广泛采用的推荐意见分析、制定和评价系统（GRADE）对主要的推荐意见给出了证据级别及推荐意见的强度。

与其他国际指南一样，参加本指南的编写专家均在文末声明了经济利益冲突，特别是否接受过肝纤维化无创诊断相关厂家的课题资助、咨询、讲课等情形。这种透明的做法，是为了便于让广大读者监督可能出现的商业利益冲突所导致的推荐意见的偏差。

在商业和学术界的关系异常复杂、敏感，而又缺乏明晰利益冲突管理规则的国内环境下，他们的做法值得我们学习和借鉴。

本期刊登了指南主要推荐意见和一些重要表格，对于我国广大临床工作者的临床实践有重要参考价值。当然，对于有志于此领域研究者，还应该认真仔细阅读原文全文，以了解这些推荐意见背后的证据级别分析及推荐意见强度的考量，做到知其然、更知其所以然。

对比我国慢性肝病无创检查的研究现状

值得一提的是我国肝病学者在此领域也做出应有贡献。南方医科大学南方医院和首都医科大学附属北京友谊医院有关肝脏弹性测定诊断肝纤维化及肝硬化的文章已陆续发表在国际杂志，并于2013年发表《瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见》。在国家“十二五”重大传染病专项和北京市科委重大疾病科技专项支持下，首都医科大学附属北京友谊医院和北京大学第一医院牵头开展慢性病毒性肝炎纤维化无创诊断和优化治疗研究，正在通过大规模、长期随访队列的建立，为我国无创诊断肝纤维化的临床应用提供更多高质量临床证据。

另外，我国学者也积极参与世界卫生组织慢性乙肝诊疗指南、亚太地区肝病学会（APASL）慢性乙肝诊疗指南和肝纤维化诊疗指南的制订工作，这体现了我国肝病预防和诊疗整体水平得到国际学术界认可。

当然，与我们国家的患者总数和临床资源相比，我们所取得的成绩还有很大提高空间。随着各大医学中心和各级医疗单位对临床科研之重要性认识的不断提高，各方对临床科研基础设施和团队建设的投入力度不断加大，只要我们坚持以解决临床实际问题为导向，以临床大队列长期观察为核心，以系统规范的临床科研方法学支持为保障，一定能在不远的将来做出能够改变临床实践、被国内外权威指南采纳的高级别临床证据。