BMJ::乙肝血清标志物检测及结果解析
BMJ 综述：乙肝血清标志物检测及结果解析
2014 年 4 月，BMJ 刊登了一篇主要针对初级保健医师如何辨别、研究和转诊 HBV 感染患者的综述文章，旨在为广大初级保健医师指导如何规范管理慢性 HBV 感染患者。现将全文编译如下。
Tam 是一名 41 岁的会计师。1980 年，他与母亲一起逃难离开越南。其平素身体健康，近期他向全科医生反映他有烧心症状。在咨询期间，他提到他 64 岁的母亲最近死于肝癌。他记得多年前他曾被告知为乙型肝炎健康携带者，但是他后来没有咨询过。
谁应该进行 HBV 检测？
乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球一个重大的公共卫生问题。大部分的慢性感染是通过出生时母婴传播途径获得或儿童早期暴露于 HBV 病毒而感染。主要的并发症为肝细胞癌和失代偿性肝硬化，约有 15-25% 的慢性乙型肝炎患者可出现上述并发症。
HBV 感染主要出现在亚洲、非洲、中美洲和东欧。在中至高度流行的国家，所有新生儿均推荐进行 HBV 检测。下述表格罗列了需要优先检测 HBV 的人群。
学习要点
对高风险感染HBV的人群随机进行HBV检测(HBsAg，anti-HBc和anti-HBs)对诊断和进行合适的管理是必要的；
大部分发现HBsAg阳性的患者会有慢性HBV感染；应检测HBeAg、anti-HBe、HBV DNA定量和ALT以明确HBV感染分期；
对HBV DNA定量>2000 IU/ml、ALT升高或有进展期肝纤维化或肝硬化的慢性HBV感染患者或HBsAg阳性的孕妇需进行专科评估；
非活动期患者可能不需要专科诊疗，但是应该每年至少一次检测一次明确疾病分期的改变。
需要进行HBV检测的人群
既往有高风险HBV暴露的人群
出生于HBV中至高度流行国家的人群
母亲有慢性HBV感染的婴儿
与HBV患者有接触的家庭成员、性伴侣和共同生活者
高风险HBV感染的成年人（例如，过去有静脉用药史、多个性伴侣、男男性行为者、性工作者）
合并其他共同感染模式的疾病（如，HCV或HIV）
HBV相关医疗环境下的患者
肝功能不正常或有急性或慢性肝脏疾病的患者
肝细胞癌患者
孕妇（常规产前筛查）
化疗或接受免疫抑制治疗的患者（有HBV再活化的风险）
下一步的调查是什么？
检测的目的是明确是否存在 HBV 现症感染，对先前的感染或疫苗是否有免疫力，或者患者是否对 HBV 病毒易感（既往未曾暴露于病毒或未注射疫苗）并判断是否应该注射疫苗。根据指征的不同，所要求的检测可能不同。
对高风险慢性感染的患者，如本例患者，全科医生应该建议他检测以下指标：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）- 现症感染的标记物；乙型肝炎表面抗体（anti-HBs）- 通过疫苗或先前感染获得免疫力的标记物；乙型肝炎核心抗体（anti-HBc）- 既往感染的标记物。
为明确 HBV 感染是否为肝功能异常的原因，要求所有患者检测 HBsAg。但是，如果考虑是急性感染（例如，最近有可能经过胃肠外途径或性行为接触病毒且谷丙转氨酶和谷草转氨酶明显升高、伴或不伴黄疸），应进行 HBsAg 和 anti-HBc IgM（新近感染的标记物）检测。对早期妊娠产前筛查，指南仅推荐检测 HBsAg。
无论何时进行检测，病毒性肝炎血清学检测结果的解释是非常重要的。全科医师应在合适的地点弄清患者的病史并对肝炎疾病进行交流。在某些系统，如性健康门诊，对咨询的患者给予初始剂量的 HBV 疫苗是合适的。
初次检测结果的解释
下列表格是对 HBV 初次检测结果的解释。三个推荐的血清学检测也能够明确患者既往是否曾感染 HBV，在接种疫苗前是否有免疫反应，或者是否怀疑是 HBV 感染。
表 1 HBV
检测项目
结果
解释
HBsAg
阳性
急性HBV感染：通常有明显的ALT和AST升高。感染可能会在>95%的成年人中出现自发性消退。伴有严重肝炎活动的慢性HBV患者偶然会出现低滴度的anti-HBc IgM。
Anti-HBs
阴性
Anti-HBc
阳性
Anti-HBc IgM
阳性
HBsAg
阳性
慢性HBV感染：患者慢性感染超过6个月，常常是在出生后开始。有肝硬化和肝细胞癌等并发症的风险。建议进一步评估。
Anti-HBs
阴性
Anti-HBc
阳性
Anti-HBc IgM
阴性
HBsAg
阴性
已治愈的HBV感染：对HBV再感染有免疫力。可能会存在隐匿性肝炎。在免疫抑制状态下如接受利妥昔单抗治疗是，可能会有病毒再激活的风险。
Anti-HBs
阴性或阳性
Anti-HBc
阳性
HBsAg
阴性
疫苗接种成功：抗体滴度>10 mIU/ml时考虑有免疫力。
Anti-HBs
阳性
Anti-HBc
阴性
HBsAg
阴性
对HBV易感：有HBV暴露风险时建议接种疫苗。
Anti-HBs
阴性
Anti-HBc
阴性
HBsAg=乙肝表面抗原；anti-HBs=乙肝表面抗体；anti-HBc=乙肝核心抗体
HBsAg 阳性
如果 HBsAg 阳性，那么患者就是现症感染，可能是急性或是慢性感染。Anti-HBc IgM 同时阳性，可明确存在急性 HBV 感染，特别是有临床疑似症状及转氨酶水平升高。大部分成年人可自发地清除急性感染，不到 5% 的患者可进展至慢性感染。少于 1% 的患者出现急性肝衰竭（凝血功能障碍和肝性脑病）。
HBsAg 阳性更多的是反映慢性感染的存在，特别是病毒感染高风险人群筛查时，或是评估伴慢性肝脏疾病特征的患者或是化疗前评估时。慢性感染患者也会出现 anti-HBc 阳性（总体或 IgG），但是 anti-HBc IgM 阴性。Anti-HBs 通常是阴性，除非该患者正处于 HBsAg 阳性转阴性的血清转换过程中，此时 HBsAg 和 anti-HBs 可能同时存在一段时间。
慢性 HBV 感染是指 HBsAg 阳性超过 6 个月的患者。HBV“健康携带者”的概念不再有效，因为患者的临床症状可随时间出现改变且其仍有合并肝脏疾病并发症的风险。对所有 HBsAg 阳性患者推荐进行长期随访。
HBsAg 阴性
既往曾有 HBV 感染表现为 HBsAg 阴性、anti-HBc 阳性和 anti-HBs 阳性。这个血清学模式意味着患者曾经感染过 HBV 但是经历了 HBsAg 至 anti-HBs 的血清学转换，这与疾病恢复、临床预后改善和对再次感染有免疫力有关。
有些患者可能在 HBsAg 血清转换前已经进展至肝硬化，但是他们进展至肝细胞癌的风险仍持续增高。而且，HBsAg 阴性和 anti-HBc 阳性的患者可能有隐性感染，病毒有可能出现再激活的风险，在强烈的免疫抑制特别是与利妥昔单抗治疗方案相关的患者中可能出现肝炎活动。
仅 anti-HBs 抗体阳性提示对先前接种的疫苗有反应。在接种疫苗后 Anti-HBs 滴度高于 10mIU/mL 表明是保护性抗体。
如果三个血清标志物均是阴性，表明患者对 HBV 易感，因为他们既往不曾感染过也未接种过疫苗。对有风险通过性接触传播、经皮感染、职业暴露或是家庭生活接触或亲密接触等途径感染的人群，应该接种乙肝疫苗。
Tam 属于上述感染风险人群。血清检测发现其 HBsAg 和 anti-HBc 阳性、anti-HBs 阴性。考虑到 Tam 是越南人，且其记得曾经被告知为病毒携带者，最大的可能是他是慢性 HBV 感染，而不是新近的 HBV 病毒感染。
慢性 HBV 感染患者的进一步评估
某些临床指南推荐所有 HBsAg 血清阳性的患者前往感染科专家处就诊；但是许多慢性 HBV 感染患者处于非活动疾病期，可能不需要转诊至专科医师，特别是转诊至专科医师的服务受限。因此，全科医生有必要理解慢性 HBV 感染的临床病程。
病毒复制和宿主免疫反应间的相对平衡可导致患者慢性感染的临床病程随着时间改变。慢性感染中的肝脏炎症和纤维化归因于宿主的免疫反应，转氨酶升高为肝脏炎症的标志物。对转氨酶升高和明显病毒血症的患者，有抗病毒治疗指征，特别是有肝纤维证据时。
慢性 HBV 感染的临床病程分成四期：免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。HBsAg 消失代表慢性 HBV 感染的第 5 阶段。在对慢性 HBV 感染患者进行评估时，明确感染分期很重要，这样当合适的时候可进行专科医师转诊。
图 1 慢性 HBV 感染的全球分布
图 2 慢性 HBV 感染分期
为明确疾病阶段，一旦知道患者为 HBsAg 阳性，就要求其检测乙型肝炎 e 抗原（HBeAg，野生型感染标志物，通常与较高的循环病毒量相关）、乙型肝炎 e 抗体（anti-Hbe，HBeAg 清除的标志物）、乙肝病毒 DNA 水平（循环病毒量的标志物）以及谷丙转氨酶和谷草转氨酶的血清水平，尤其是谷丙转氨酶。
免疫耐受期
免疫耐受期通常在感染初始的 15-30 年出现，表现为 HBeAg 阳性，HBV DNA 病毒载量高，但是谷丙转氨酶正常。免疫耐受期通常不需要治疗，儿童、青少年，尤其是年轻成人可在全科医师指导下进行监测。推荐至少每 6 个月检测一次谷丙转氨酶、HBeAg 和 anti-HBe，如果监测过程中出现谷丙转氨酶波动，需转诊至专科医师处就诊。
出生时就感染 HBV 的儿童及青少年中约 1.7-4.5% 在肝活检时发现肝硬化，肝细胞癌也可出现。
免疫清除期
免疫清除期与 HbeAg 阳性、HBV DNA 病毒量高（通常 >20000 IU/mL），以及谷丙转氨酶增高有关。在免疫清除期，患者可自发性出现 HBeAg 阳性血清转换至 anti-HBe。免疫清除期延长与进展期肝纤维化和肝硬化的发展有关。这些患者需感染科专家进行评估以及考虑是否进行抗病毒治疗，目的旨在延缓肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的进展。
免疫控制期
免疫控制期定义为 HBeAg 阴性、anti-HBe 阳性，HBV DNA 定量低或检测不到（通常 <2000IU/ml），谷丙转氨酶在正常范围内。这些患者通常不需前往感染科专家处就诊，除非考虑存在肝硬化。建议每 6 个月超声检测一次是否发展至肝癌。免疫控制期的患者有时也称为非活动性携带者。
免疫逃逸期
免疫逃逸期表现为 HBV 再激活，是以 HBeAg 阴性、HBV DNA 定量增高（通常 >2000IU/ml）以及谷丙转氨酶波动为特征的慢性感染。这些患者进展至肝硬化、肝衰竭和肝癌风险高，需要专科医师诊疗。
进一步评估还包括以下方面：
1. 腹部体格检查及外周体征发现慢性肝脏疾病和门静脉高压的存在；
2. 其他明确疾病严重程度的血液学检测，包括全肝功检测、全血细胞计数、凝血检查。谷草转氨酶高于谷丙转氨酶或血小板数量减少提示可能合并肝硬化。胆红素升高、白蛋白降低、凝血酶原时间延长或国际正常比值增高提示可能合并肝硬化和肝衰竭。
3. 排除其他可能影响 HBV 感染病程的病毒感染，包括 HCV、HDV（仅在合并 HBV 的患者出现）和 HIV。
4. 明确对 HAV 的免疫情况（anti-HAV），可对易感患者注射疫苗。
5. 追问家族史，明确其他家庭成员是否有 HBV 或肝癌。应明确患者家属、共同生活者以及性伴侣的检测和疫苗状态，对高风险人员接种疫苗。
何时转诊至感染科专家治疗？
世界各地的 HBV 感染转诊指南不同，取决于 HBV 的流行程度、卫生服务的设计以及初级保健医师的知识水平和参与程度。并非所有的慢性 HBV 感染患者均需要转诊，只要全科医师能正确地辨别非活动疾病期（即免疫控制期）并承担起规律的评估和监测这些患者的感染情况即可。部分地区，包括移民群体庞大的发达国家，已经引进共同的医疗项目以确保为患者提供合适的分诊和管理服务。
对 HBsAg 阳性的患者，当存在下列症状时需要专科医师诊疗：
1. 慢性 HBV 感染患者谷丙转氨酶升高或波动（超过正常值的上限），提示处于疾病活动期，并有风险进展至肝硬化，此时不需考虑患者的 HBeAg 是阴性或阳性；
2. 任何提示进展期纤维化或肝硬化的特征，如肝脏回声异常或超声检查提示脾大，血小板数减少，或明显的肝衰竭症状，如胆红素升高，低白蛋白或凝血酶原时间延长。
3. 产前检查发现 HBsAg 阳性的女性。
专科检查包括肝纤维化的评估，通过肝活检或无创评估，如瞬时弹性成像。瞬时弹性成像为一种在右胸壁使用特殊探头检测肝脏硬度的简单技术。然后根据上述结果决定是否进行抗病毒治疗。
对 HBV DNA 定量高的孕妇，在其第三孕期时需考虑是否抗病毒治疗，以进一步降低母婴传播 HBV 的风险。对 HBsAg 阳性孕妇产出的婴儿需注射疫苗并在出生 12 小时内注射 HBV 免疫球蛋白。
由于慢性 HBV 感染与肝细胞癌的发生有明显的关系，国际指南建议对慢性感染患者每 6 个月进行一次超声检查，以明确是否存在小肝癌，而小肝癌是能够治愈的。
当全科医师明确患者处于非活动性慢性感染期、不需要专科就诊时，其应该承担应有的责任，以确保患者规律进行肝细胞癌的监测，而且当发现患者有肝损伤时应建议其转诊至专科医师处进行进一步的评估和治疗。
预后
Tam 检查发现 HBeAg 阳性、anti-HBe 阴性，HBV DNA 定量为 2.5×10^5 IU/ml，谷丙转氨酶增高（105 IU/ml，正常值范围为 0-40）。这些结果提示 Tam 处于 HBV 感染的免疫清除期，有炎症活动，可能需要抗病毒治疗，并进行专科检查。
Tam 对自己有肝炎活动并有风险进展至肝癌感到很惊讶。他转诊至感染科专家处进行专科检查，结果显示他有肝炎活动合并中度肝纤维化。
Tam 开始抗病毒治疗。考虑到其有肝炎相关肝癌的家族疾病史以及年龄问题，他被招募至肝细胞癌的常规监测队列中去。Tam 的妻子今年 36 岁，在越南出生，对其进行检测发现 HBsAg 阳性但是 anti-HBs 和 anti-HBc 阳性，这表明她过去曾感染过 HBV 并有免疫力。
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