[APASL:2012]庄辉：解读新版乙肝诊疗指南

　　【导语】新版ApASL乙肝诊疗指南发布无疑掀起了病毒性肝炎史的又一场变革，下面的文章是由北京大学医学部的庄辉院士带来的精彩点评，他从乙肝的发病机制、危险因素、诊疗手段等方面做了讲解，着重强调了新版指南在治疗用药方面的一些新观点。最后还对比EASL、AASLD及我国指南，给大家提出了一些实用的建议。

发病机制及危险因素

　　2012年版指南再次强调了闭合环状DNA（cccDNA）是HBV 持续感染的关键因素。

　　该指南引用REVEAL等研究指出，丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常的非活动期HBV携带者的肝细胞癌（HCC） 风险明显降低；HBV DNA水平越高，HCC风险越高； Ce亚型是肝癌的独立危险因素[风险比 （HR） 为2.75]，并补充了来自中国的研究结果， C2亚型患者发生HCC风险高于B2亚型；根据性别、年龄、肝癌家族史、饮酒习惯、ALT水平、乙肝e抗原（HBeAg）状态、HBV DNA 定量结果、HBV基因型等建立的HCC风险预测评分系统，可用于评估患者3年、5年、10年发生HCC的风险。

诊疗手段

　　2012年版指南增加了肝硬度测量（LSM）和肝纤维化血清学指标的临床价值，认为两者可作为评估肝纤维化严重程度和抗病毒治疗的辅助工具，但目前尚不能替代肝活体组织学检查。该指南还指出，对ALT水平较高或缓慢升高的患者以及年龄大于40岁的患者，应进行肝纤维化评估（ⅡA）。

CHB治疗目标

　　2012年版指南对治疗目标未作修改，继续强调长期治疗的重要性。

　　治疗首要目标是持久抑制HBV复制。短期治疗目标是达到“初步应答”，即HBeAg血清学转换和（或）HBV DNA抑制，ALT水平恢复正常，预防肝脏失代偿，达到“持久应答”，降低肝脏炎症坏死和肝纤维化的发生。

　　最终治疗目标是预防肝脏失代偿、减少或预防进展为肝硬化和（或）HCC，并延长生存期。

抗病毒治疗建议

　　2012年版指南更为注重给予患者药物治疗前的风险评估和沟通，强调对可能发展为严重或进展性乙肝的患者，应尽早开始治疗，越早治疗，效果越好；对一时还不可能发展为慢性乙肝的患者，则应加强监测，一旦出现治疗指征，即开始治疗。对抗HBV治疗适应证的建议未作更改。在药物方面，纳入了2008年以后上市或在部分国家批准用于CHB治疗的药物，如替诺福韦（TDF）等。

　　明确恩替卡韦（ETV）和替诺福韦TDF为一线药物 2012年版指南强调，无证据表明初始联合两种口服抗病毒药物治疗的效果优于单药治疗。对于初治药物选择，强效低耐药是选择药物的主要指征，同时应考虑药物经济学。

　　基于抗病毒疗效和耐药方面的优势，ETV和TDF被推荐为一线治疗药物 替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）和拉米夫定（LAM）为二线药物。ETV可强效抑制病毒复制，治疗5年HBV DNA<300 copies/ml 的患者比例高达94%；ETV 0.5 mg治疗3年后，24%~44% 患者出现HBeAg转换，83%~90%患者的HBV DNA低于检测水平。对于部分病毒学应答的患者，继续ETV治疗后仍有81%患者可达到HBV DNA低于检测水平，且无耐药发生。TDF治疗3年，72%患者HBV DNA 检测不到（<400 copies/ml），26%HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换， 87% HBeAg阴性患者HBV DNA 检测不到。 该指南还明确推荐用ETV和TDF治疗代偿期和失代偿期肝硬化患者。对ALT水平≥5倍正常值上限（ULN）的代偿期肝硬化患者，建议选用ETV和TDF治疗，不建议选用干扰素（IFN）治疗；对失代偿期患者，禁用IFN治疗。

　　治疗监测和方案调整 2012年版指南更加重视治疗过程中的管理，提出若初始治疗时使用LAM、ADV和LdT治疗, 对出现原发性治疗失败（3个月时）或应答欠佳（6个月时）的患者，应停药并换用更强效药物，或联合无交叉耐药的药物（表3）。若初始选用ETV或TDF，即使48周HBV DNA尚未完全转阴，也可继续使用而不必转变治疗方案。该指南还强调，应加强安全性监测：若使用TDF或ADV治疗应监测肾功能（ⅠA）；应监测肌无力情况，特别是应用LdT治疗时（ⅢA）；在用基于IFN的治疗方案时，必须监测血细胞计数和其他不良反应（ⅠA，表2）。在患者治疗流程图中，2012年版指南对ALT水平正常或处于1~2倍ULN患者的监测频率提出明确要求：对ALT水平正常者，可3~6个月监测一次；对ALT水平处于 1~2倍ULN的患者，则应1~3个月监测一次。

　　耐药处理 对LAM耐药患者，可加用ADV或换用TDF；也可换用ETV 1 mg/d治疗，但不是首选。对ADV耐药患者，若既往未用过LAM、LdT、ETV，可加用或换用LAM、LdT、ETV，或换用TDF。对LdT耐药患者，可加用ADV，或换用TDF。对ETV耐药患者可加用TDF或ADV治疗。对LAM、LdT、和ADV治疗失败或出现耐药的患者，建议换用ETV联合TDF治疗。
停药指征 对应用核苷（酸） 类药物治疗的HBeAg阳性者，当HBeAg血清学转换，且HBV DNA至少12个月低于检测水平时，可以考虑停药。对HBeAg阴性者，若HBsAg持续阳性，尚无明确疗程证据，但若患者已治疗2年，且3次HBV DNA不可测（间隔6个月），可考虑中止治疗（ⅡA）。

与其他指南对比

　　2012年版指南充分体现了亚太地区肝病学界对CHB诊治的最新观点，与欧洲和美国肝病学会的乙肝指南更加趋于一致。首先，APASL、EASL、AASLD等指南均推荐TDF、ETV和聚乙二醇干扰素（PEG IFN）为初治CHB患者的一线药物。我国CHB防治指南虽未明确区分一线和二线抗病毒药物，但也强调最好选择抗病毒能力强且耐药发生率低的核苷（酸） 类药物治疗。各指南不约而同地指出，实现CHB治疗目标的关键是最大限度地持续抑制HBV复制。

　　2012年版指南还明确指出目前在CHB诊治中尚未解决和需要进一步研究的问题：如制订基于干扰素治疗时，是否应检测HBV基因型；CHB儿童患者治疗策略是什么；对慢性丁肝病毒 （HDV）感染 的患者是否有更有效的治疗；激素撤除加核苷 （酸）类似物治疗，或其他免疫调节剂和免疫调节方法的作用如何；什么是提高疗效的优化的联合治疗；HBsAg定量检测在治疗策略中的作用是什么；对肝纤维化非侵袭性检查方法尚需进行更多的比较研究；多重耐药的优化处理策略是什么等等，从而为今后CHB诊治方面的研究指明了方向。