2010版《慢性乙型肝炎防治指南》精粹4

2010版《慢性乙型肝炎防治指南》（四）

　　2010版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《指南》）根据近年的循证医学证据、临床实践经验，结合我国国情，更新了。该部分是新版《指南》重要的亮点之一。在本版，我们摘要刊登新版《指南》的抗病毒治疗推荐意见，并邀请第二军医大学长海医院万谟彬教授进行点评。在点评中，万谟彬教授对该部分推荐意见的特点进行了详尽的解释，并将其与美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）及亚太肝脏研究学会（ApASL）的指南进行了比较。敬请关注。

　　抗病毒治疗推荐意见

　　乙肝e抗原（HBeAg） 阳性慢性乙型肝炎患者

　　● 普通干扰素（IFN）α 一般疗程为6个月（Ⅰ） 。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长（Ⅱ） 。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。

　　● 聚乙二醇（Peg）-IFNα-2a 与 Peg-IFNα-2b 疗程均为1年（Ⅰ），具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。

　　● 核苷（酸）类似物（NA） 在达到乙肝病毒（HBV）DNA低于检测下限、丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程≥2年者，可考虑停药（Ⅱ），但延长疗程可减少复发。

　　HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

　　● 此类患者复发率高，疗程宜长（Ⅱ）。最好选用IFN 类或耐药发生率低的NA治疗。

　　● 普通IFNα及Peg-IFNα疗程与HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者相同，疗程应至少1 年（Ⅰ） 。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。

　　● NA治疗程应更长，在达到HBV DNA低于检测下限及ALT正常后，至少再巩固1 年半（经过至少3次复查， 每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半， 可考虑停药（Ⅱ）。由于停药后复发率较高，可延长疗程。

　　代偿期乙型肝炎肝硬化患者

　　● 不论ALT是否升高，如HBeAg阳性患者HBV DNA≥104 copies/ml（2000 IU/ml），HBeAg阴性患者HBV DNA≥103 copies/ml（200 IU/ml），均须接受抗病毒治疗；对于HBV DNA可检测到但未达到上述水平的患者，如有疾病活动或进展证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。

　　● 治疗目标是延缓或减少肝功能失代偿和肝细胞癌（HCC）的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的NA治疗，其停药标准尚不明确。

　　● IFN类因其有导致肝功能失代偿等并发症发生的可能，应十分慎重。如有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加到预定治疗剂量（Ⅲ）。

　　失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

　　● 只要能检出HBV DNA，不论ALT或天冬氨酸氨基转移酶（AST）是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用NA进行抗病毒治疗，以改善肝功能，并延缓或减少肝移植的需求。

　　● 因须长期治疗，最好选用耐药发生率低的NA治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的NA（Ⅱ-2） 。

　　● IFN治疗可导致肝衰竭，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证（Ⅱ） 。

　　NA耐药的预防与治疗

　　严格掌握治疗适应证

　　● 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期），特别是当这些患者<30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用NA治疗。

　　谨慎选择NA

　　● 如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

　　关于联合治疗

　　● 对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的NA联合治疗。

　　治疗中密切监测，一旦发现耐药，尽早给予救援治疗

　　● 定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。

　　● 对于接受拉米夫定治疗者，一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时，就加用阿德福韦酯联合治疗；对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗；对于阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦联合治疗；对于未应用过其他NA者，亦可换用恩替卡韦。

　　● 对于NA发生耐药者，亦可考虑改用或加用IFNα类联合治疗，但应避免替比夫定和Peg-IFN α联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。

　　尽量避免单药序贯治疗

　　● 有临床研究显示， 因对某一种NA发生耐药而先后改用其他NA治疗，可筛选出对多种NA的变异株，因此，应避免单药序贯治疗。

　　■专家点评

　　体现中国国情 突出临床实践

　　第二军医大学长海医院 万谟彬

　　国际专业学会指南与中国国情的统一

　　我国2010版《指南》对乙肝肝硬化和失代偿肝硬化的推荐是充分考虑我国国情和我国患者经济状况、医疗保险制度及治疗依从性等多种因素后而确定的。

　　由于肝硬化患者的抗病毒治疗时间更长，对其经济承受能力和依从性的要求更高。因此，确定其是否接受治疗，不应单纯从疾病本身出发，还应考虑疾病以外的更多因素。低病毒载量的代偿期肝硬化患者疾病进展风险相对较低，但如果在接受治疗后因治疗费用或依从性等原因不能坚持，甚至自行中断治疗，反而可能导致疾病加重甚至恶化。与其这样，还不如从严掌握起始治疗指征。

　　对于代偿期肝硬化患者，AASLD指南确定的指标是HBV DNA＞2000 IU/ml；EASL指南是只要能检出病毒，即使＜2000 IU/ml，也应治疗；APASL指南与AASLD相似。这都是根据各地的具体情况来确定。

　　循证医学证据与临床实践的统一

　　新版《指南》高度重视循证医学，治疗推荐意见尽量参照临床试验结果。

　　新版《指南》指出，HBeAg 阳性患者经普通IFNα治疗，一般疗程为6个月。这是根据早期临床试验结果确定的。但又指出，患者如有应答，为提高疗效，亦可延长疗程至1 年或更长。这种根据应答情况来适当延长疗程的依据就是来自于临床实践。

　　关于NA治疗的疗程或停药标准，目前尚缺乏可靠的循证医学证据的支持，目前公认的停药标准只是来自于IFNα治疗标准。NA治疗疗程的确定更多是来自临床实践，即坚持治疗可维持应答。因此，新版《指南》对可考虑停药的患者又增加了“延长疗程可减少复发”的推荐。

　　同样，新版《指南》中对于HBeAg 阴性患者接受NA治疗疗程中的“至少2年半疗程和延长疗程减少复发”的推荐，虽然有循证医学证据的支持，但更多的也是来自临床实践，更符合临床实际，有更好的可操作性，会得到临床广泛认同。关于HBeAg阴性患者的停药标准，新版《指南》也未盲从欧美指南中确定的乙肝表面抗原（HBsAg）消失作为治疗终点，这也符合临床实践要求。

　　关于新版《指南》对失代偿期肝硬化患者的积极抗病毒治疗推荐，临床实践也对此提供了足够的证据。

　　NA应用中发挥优势与规避风险的统一

　　新版《指南》还推荐NA应长期使用，推荐对于达到停药标准的患者延长疗程以减少复发。这充分肯定了NA在治疗慢性乙型肝炎中有效和安全的地位。新版《指南》同时又专门罗列出规避耐药风险的一些注意事项；还提出了对早期应答不佳患者联合用药（即所谓“优化联合”），使减少耐药关口提前，从而进一步降低耐药发生率和因耐药出现的肝炎发作风险；强调了应避免单药序贯治疗，以降低耐药风险。

　　随着近年来NA使用的临床经验日益丰富，包括耐药等风险在内的担忧正在逐渐减少，NA同样会成为临床上 制服制服制服制服制服慢性乙型肝炎的有力武器。