慢性乙型肝炎优化治疗策略

作者：万谟彬 日期：2011-02-11 来源：中国医学论坛报

　　2010更新版《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称新版《指南》）已正式发布，这是中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会和中国肝炎防治基金会在继2005年首次推出《指南》后的第一次更新。新版《指南》吸收了近5年来国内外乙型肝炎研究的最新成果，继续强调了抗病毒治疗的作用，首次提出了预测疗效和优化治疗概念， 凸显了慢性乙肝优化治疗策略是当前治疗慢性乙肝的重要策略及其在慢性乙肝抗病毒治疗中的重要性。

　　优化治疗策略对提高慢性乙肝疗效具有重要意义

　　目前我国已有4种核苷（酸）类似物用于治疗慢性乙肝，疗效及安全性良好。但临床也面临这样的问题，就是即使同样有治疗适应证的患者，由于感染途径、性别年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感性和病毒基因型等诸多不同因素，按同样的规范方案治疗后仍有部分患者应答欠佳（图1）。有研究表明，早期疗效欠佳患者的远期疗效不好，且耐药率增加。因此，有必要对早期应答欠佳的患者及时调整治疗方案，提高远期疗效，达到延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症发生的目的。

　　已有多项研究表明，根据患者治疗前的基线情况，如病毒载量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平和治疗早期的应答情况，可预测核苷（酸）类似物的远期疗效，这为临床优化治疗策略的实施提供了基础。

　　替比夫定的临床研究提供了完整的基线优化及早期应答优化数据

　　相对于目前的各种核苷（酸）类似物，替比夫定的临床研究数据提供了相对完整的基线预测和24周早期应答预测优化数据，使临床医生可通过患者基线情况及早期应答来对治疗进行及时调整，以获得更好的长期疗效。

　　基线优化 GLOBE研究证实，治疗前患者基线特征可预测替比夫定2年疗效。基线 ALT≥2×正常值上限（ULN）且HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者，替比夫定治疗2年近47%患者实现HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不到率为77%。替比夫定治疗基线HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者，2年时HBV DNA 检测不到率为89%,耐药率为3%。

　　24周早期应答优化 GLOBE研究证实，24周时HBV DNA检测不到可预测替比夫定治疗2年疗效。在HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗24周HBV DNA检测不到者， 2年时HBV DNA检测不到率、HBeAg血清学转换率、ALT复常率和耐药率分别为82%、46%、82%和4%；在HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗24周时HBV DNA检测不到者，2年时HBV DNA检测不到率、ALT复常率和耐药率分别为88%、82%和2%。

　　基线结合24周早期应答可进一步提高疗效 替比夫定治疗基线ALT≥2×ULN和HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者，24周时HBV DNA检测不到者继续治疗到104周，HBV DNA持续检测不到率达89%，HBeAg血清学转换率高达52%，而耐药率仅为1.8%（图2）。替比夫定治疗基线HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者，24周HBV DNA检测不到者继续治疗到104周，HBV DNA持续检测不到率达91%，ALT的复常率为83%，而耐药率仅为2%（图3）。

　　替比夫定中国路线图为优化治疗策略提供理论基础

　　基夫（Keeffe）提出，对于核苷（酸）类似物应答不佳者，可增加另一种没有交叉耐药的药物。在核苷（酸）类似物交叉耐药谱中，替比夫定对阿德福韦酯耐药株N236T和A181V均能保持敏感，即替比夫定与阿德福韦酯无交叉耐药。

　　甘恩（Gane）等对GLOBE研究中接受替比夫定治疗的过程中发生病毒学突破者（血清的HBV DNA比最低值增加了1 log10 copies/ml）换用或加用阿德福韦酯的疗效进行了分析。

　　结果发现，替比夫定加用阿德福韦酯组与换用阿德福韦酯治疗组患者4个月时的HBV DNA 较基线平均下降值分别为-5.1 log10 copies/ml和-3.8 log10 copies/ml。这为对替比夫定治疗过程中发生病毒学突破的患者加用阿德福韦酯提供了循证支持。

　　2008年中国专家曾就“替比夫定治疗慢性乙型肝炎的中国路线图”进行专门研讨，并达成共识：采用国产的检测下限为103 copies/ml的HBV DNA定量聚合酶链反应（PCR）试剂则可以将24周血清HBV DNA＜103 copies/ml定义为“高度应答”，24周血清HBV DNA为103～104 copies/ml定义为“中度应答”， 以及24周血清HBV DNA≥104 copies/ml定义为“低度应答”，分别相对应于Keeffe路线图中的“完全应答”、“部分应答”和“不充分应答”，并采用基本相同的处理原则（图4）

　　共识中也明确提到：如果替比夫定治疗患者发生病毒学突破，建议加用阿德福韦酯或其他有效药物。替比夫定中国路线图为中国医生使用优化治疗策略提供了理论基础。[3911201

　　小结

　　目前慢性乙肝患者接受规范的核苷（酸）类似物抗病毒治疗后，仍有部分患者早期应答欠佳，可根据优化治疗策略，及时调整治疗方案，进一步提高疗效；

　　基线特征、早期应答以及两者结合可预测远期疗效，这为优化治疗策略的实施提供了基础；

　　替比夫定的研究提供了治疗预测和路线图优化方案，对于治疗过程中发生病毒学突破者建议加用阿德福韦酯治疗。

　　(上海第二军医大学附属长海医院 万谟彬)