从《2009年EASL指南》看乙肝治疗目标和终点

从《2009年EASL指南》看乙肝治疗目标和终点--美国、欧洲、亚太和我国乙型肝炎防治指南或诊治流程比较
北京大学医学部 庄辉

关于乙型肝炎的治疗目标

美国、欧洲和亚太肝病学会乙型肝炎防治指南（《指南》）或诊疗流程（《流程》）的表述不完全相同。

美国肝病研究学会（AASLD）《指南》的定义

该指南中慢性乙型肝炎治疗目标是持续抑制HBV复制，减轻肝病，最终目标是预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）［Hepatology 2007，45（2）:507］。

美国Keeffe等《流程》的表述

《流程》中慢性乙型肝炎治疗目标是消除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展为肝硬化、肝衰竭或HCC及最终导致的死亡或肝移植[Clin Gastroenterol Hepatol 2008，6（12）:1315]。

欧洲肝脏研究学会（EASL）《指南》的定义

该指南治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，改善患者生活质量，延长生存期[J Hepatol 2009，50（2）:227]。

亚太肝脏研究学会（APASL）《指南》的定义

该指南的治疗目标分主要目标、近期目标和远期目标。主要目标是消除或永久地抑制HBV，从而降低致病性和传染性，阻止或减少肝脏的炎症坏死。在临床上，治疗近期目标是确保HBV DNA被持续抑制，ALT复常，预防发生失代偿（初始应答）；在治疗过程中和治疗后，减少肝脏炎症坏死和肝纤维化（维持和持续应答）。治疗最终远期目标是预防肝失代偿，减少或预防进展为肝硬化和（或）HCC，延长生存期（持久应答）[Hepatol Int 2008: 2（2）: 263]。

我国2005年《慢性乙型肝炎防治指南》的定义

该指南最早提出“改善生活质量和延长生存期”是慢性乙型肝炎的治疗目标。该指南指出：“慢性乙型肝炎治疗总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存期”（《中华肝脏病杂志 》2005，13:881）。

各国《指南》或《流程》对乙型肝炎治疗目标的定义表明：① 现有的乙型肝炎抗病毒治疗很难彻底治愈，故各国《指南》或《流程》均未将“彻底治愈”作为乙型肝炎治疗目标；② 但HBV DNA复制可被持续抑制，并降至检测不到水平；③ 可延缓肝病进展，预防或减少肝硬化、肝衰竭和HCC的发生；④ 可提高患者生活质量，延长生存期。

关于乙型肝炎的治疗终点

所谓治疗终点是指为达到上述的治疗目标何时可停药，停药标准是什么。

目前，治疗乙型肝炎的抗病毒药物有两类，即干扰素类药物（包括普通干扰素和聚乙二醇化干扰素）和核苷类药物（包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦）。

各国《指南》或《流程》对上述两类药物停药时间的表述是不同的。

干扰素类药物疗程固定，一般为6个月至1年，也有延长至2年。核苷类药物抑制HBV效果显著，且较为安全，但其疗程较长，不易停药。因此，停药标准主要是针对核苷类药物的。

AASLD《指南》中核苷类药物的治疗终点

在AASLD的指南中，如果HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换后停止核苷类药物治疗，50%～90% 患者可持续应答。HBeAg阴性患者即使HBV DNA已被抑制至聚合酶链反应法（PCR）检测不到水平，仍经常复发，因此其治疗终点目前尚不清楚［Hepatology 2007，45（2）:507］。

美国Keeffe等《流程》的建议

在该流程中，HBeAg阳性患者在HBeAg血清学转换后须继续治疗至HBV DNA降至用PCR法检测不到，然后再继续治疗12个月。对HBeAg阴性患者，核苷类药物应长期治疗，由于缺乏该类药物治疗后持久病毒学应答的资料，其治疗终点尚难确定[Clin Gastroenterol Hepatol 2008，6（12）:1315]。

最新EASL《指南》对治疗终点所作出的较明确的规定

该指南指出，HBeAg阳性和阴性患者理想的治疗终点是持久的HBsAg消失，有或无抗-HBs抗体血清学转换。

该治疗终点与慢性乙型肝炎活动性完全缓解和长期预后改善有关。HBeAg阳性患者持久HBeAg血清学转换是满意的治疗终点，因证明这与预后改善有关。HBeAg阴性患者或HBeAg阳性但未达到HBeAg血清学转换的患者，在核苷类药物治疗期间，或在干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，这是其次最希望的终点[J Hepatol 2009，50（2）:227]。

APASL《指南》的治疗终点

HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换，且HBV DNA用灵敏的定量PCR法检测不到，如检测2次，每次间隔6个月，仍检测不到，则建议停药。对HBeAg阴性患者最佳疗程尚不清楚，应根据临床应答和现行肝病的严重程度作出停药决定[Hepatol Int 2008: 2（2）: 263]。

我国指南中核苷类药物的停药标准

对HBeAg阳性患者，治疗至 HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe抗体者，则建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。

对HBeAg阴性患者，治疗至 HBV DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT复常，经监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA仍检测不到（PCR法）或低于检测下限和ALT正常时可停药。

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《2009年EASL乙肝指南》摘选

治疗目标

乙肝治疗目标是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果HBV持久被抑制，同时伴慢性肝炎组织学活动降低，肝硬化和HCC危险降低，该目的可以达到。但由于ccc DNA存在于受感染的肝细胞核内，HBV感染不能完全被清除。

治疗终点

1. 对于HBeAg阳性和阴性患者，最理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴表面抗体出现。这关系到慢性肝炎活动的完全缓解和长期转归的改善（A1）。

2. 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已证实其与预后改善相关（A1）。

3. 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类药物治疗后，维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是下一个最希望的治疗终点（A1）。

责任编辑 孙晓庆 专题报道