美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南(二)

据2004年流行病学数据显示,全球HBV感染者达3.5亿,我国更是乙肝发病大国。HBV感染者发生肝硬化、肝脏失代偿以及肝细胞癌的风险增加,因此向慢性乙肝宣战已成为全球肝病医生、抗乙肝病毒药物研发机构的重要使命。2005年中国乙肝防治指南出台,2006年乙肝防治被列入国家“十一五”规划,2007年美国肝病研究学会(AASLD)又推出新版乙肝防治指南。从本期开始,本报将对AASLD指南进行连续报道,并请国内肝病专家对指南进行解读,希望广大读者积极参与,把您在临床实践中遇到的问题以及您的意见和建议告诉我们,我们将邀请专家为您解答。

监测高危人群推荐意见

1. HBV感染高发地区出生的人,男性同性恋者,吸毒者,透析病人,艾滋病感染者,妊娠女性,HBV感染者直系亲属、家族成员,与乙肝病毒感染者有性接触者,应该接受乙肝病毒感染检测。应检测HBsAg和抗-HBs,血清学阴性者应注射疫苗(Ⅰ)。

预防乙肝病毒传播的推荐意见

2. 告诫HBsAg携带者如何防止乙肝病毒传播(如性交时使用安全套,不共用牙刷、剃须刀,覆盖创面,不捐献器官,但可共用餐具,可参加非接触性体育活动,入学无限制)(Ⅲ)。

3. HBsAg携带者的性伴侣及其家属如血清学阴性应该注射疫苗(Ⅲ)。

4. 母亲为HBV感染者的新生儿,在出生时应该注射乙肝高价免疫球蛋白(HBIG)和乙肝疫苗,并随后按推荐完成乙肝疫苗连续接种(Ⅰ)。

5. 高危人群如母亲为HBV感染者的婴儿、卫生保健工作者、透析患者、携带者的性伴侣,都应该接受疫苗应答检测(Ⅲ)。

婴儿应于9~15个月时接受疫苗应答检测,其他人于最后1次接种后1~2个月时检测疫苗应答情况(Ⅲ)。

长期血液透析病人应每年跟踪随访,监测疫苗应答情况(Ⅲ)。

6. 乙肝病毒携带者应禁酒或限制饮酒(Ⅲ)。

7. 仅有抗-HBc阳性者和来自HBV低流行地区无HBV危险因素的人,应该接受全程乙肝疫苗注射(Ⅱ-2)。

HBV相关性肝病进展的影响因素

与肝硬化发生率高有关的宿主和病毒危险因素包括年龄大(长期感染),HBV基因C型,HBV DNA水平高,饮酒,合并HCV、HDV或HIV感染;与肝硬化或肝癌发生危险高相关的环境因素包括重度酗酒,致癌物质如黄曲霉毒素和吸烟量大。

与肝癌相关的宿主和病毒危险因素包括男性,肝癌家族史,老年人,有抗-HBe到HBeAg 回复史,存在肝硬化,HBV基因C型,核心启动子变异,同时感染HCV。尽管肝硬化是肝癌的重要危险因素,但是30%~50%与HBV感染有关的肝癌患者没有肝硬化。

最近几项前瞻性随访研究表明,HBeAg阳性和HBV DNA水平高是将来发展为肝硬化或肝癌的独立危险因子。在这些研究中大多数携带者可能在围产期感染HBV,而且他们的平均年龄在研究入组时大约40岁,这些资料预示HBV高复制持续超过40年,与肝癌危险增加有关。然而,由于慢性HBV感染自然波动,高载量HBV DNA在某一时间点对携带者预后预测的准确性可能是有限的,HBeAg阳性和高载量HBV DNA的年轻携带者肝癌发生危险明显低于年龄大的携带者。

对慢性HBV感染者的初始评估

8. 对新近诊断为慢性HBV感染者的初始评估应包括病史,体格检查和实验室检查(血小板计数、各类肝脏指标、凝血酶原时间、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、除外混合感染的检测、AFP,必要时超声或肝活检)(Ⅲ)。

9. 所有慢性HBV感染者而没有对甲肝病毒产生免疫者,应该接种甲肝疫苗2次(Ⅱ-3)。

监测HBV感染者的推荐意见

10. 符合慢性乙型肝炎诊断标准的HBeAg阳性和HBeAg阴性病人,均应评估其是否需要治疗(Ⅰ)。

11. HBeAg阳性患者(图1):

ALT 水平持续正常的HBeAg阳性患者,应间隔3~6个月监测1次ALT,当ALT水平升高时,应加大ALT和HBV DNA监测次数。应间隔6~12个月检测1次HBeAg状态(Ⅲ)。

HBeAg阳性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高处于1~2×ULN持续3~6个月,或HBeAg阳性且HBV DNA>20,000 IU/ml ,年龄在40岁以上者,应该考虑肝活检,肝活检显示中/重度炎症或重度纤维化应该考虑治疗(Ⅲ)。HBeAg阳性、HBV DNA>20000IU/ml的患者如ALT升高>2×ULN持续3~6个月后,应考虑治疗(Ⅲ)。

12. HBeAg阴性患者(图2):

ALT正常和HBV DNA<2000 IU/ml的HBeAg阴性患者,第1年内应每隔3个月监测1次ALT,以确定其是否真正处于非活动性携带状态,然后每隔6~12个月检测1次(Ⅲ)。

如果ALT或AST高于正常上限,应检测HBV DNA和加大ALT、AST检测次数(Ⅲ)。

肝癌监测推荐意见

13.40岁以上亚洲男性及50岁以上亚洲女性HBV感染者、肝硬化患者、有HCC家族史的患者、20岁以上非洲HBV感染者、40岁以上ALT持续或间断升高和(或)HBV DNA>2000IU/ml的患者,应接受HCC监测,每6~12个月接受1次超声检查(Ⅱ-2)。

14. 如果因条件所限无法行超声检查,可定期检测AFP(Ⅱ-2)。

[李志群 摘译自Hepatology 2007,45(2):507]

慢性乙型肝炎的治疗目标是持续抑制HBV 复制,延缓肝病进展。最终目标是阻止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生。疗效评价指标包括:ALT复常、HBV DNA水平降低、HBeAg消失伴或不伴HBeAb阳性,肝脏组织学改善。目前在美国,有6种药物被批准用于治疗成人慢性乙肝。

干扰素治疗有明确疗程,核苷类似物治疗通常持续至达到一些治疗终点,之所以存在这种差异是由于干扰素具有免疫调节作用。对于HBeAg阳性患者,如果采用目前治疗方法达到HBeAg血清转换后停止治疗,50%~90%的患者能获得持续病毒抑制;对于HBeAg阴性患者,即使HBV DNA被抑制至检测水平以下(PCR法)1年以上,仍易复发,因此停止治疗的终点尚不清楚。

关于联合治疗,指南认为,目前没有一种联合治疗方案取得的持续应答率高于单药治疗。尽管同拉米夫定单药治疗相比,有几种联合方案能降低拉米夫定耐药率,但尚无数据证实,耐药发生危险低的药物联合应用能使耐药率降低。

15. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

a.ALT升高两倍以上或者肝活检有中重度肝炎,并且HBV DNA>20000 IU/ml,这些病人应该接受治疗。(Ⅰ)

◆对代偿性肝硬化患者的治疗应延迟3~6个月,以观察其间患者是否发生HBeAg血清转换。(Ⅱ-2)

◆伴有黄疸、ALT突然升高的病人应该立刻接受治疗。(Ⅲ)

◆初始治疗可以采用目前已被批准的6种抗病毒药物,但优先推荐聚乙二醇(peg)IFN-α、阿德福韦或者恩替卡韦。(Ⅰ)

b.ALT持续正常或轻微增高(<2倍正常值)的病人通常不采取治疗。(Ⅰ)

◆对ALT上下波动或者轻微升高的病人应该考虑肝活检,尤其是年龄大于40岁者。(Ⅱ-3)

◆如果肝活检有中重度坏死性炎症,或重度肝纤维化就应开始治疗。(Ⅰ)

c.ALT升高超过正常两倍以上的儿童,如果ALT持续升高超过6个月,应考虑治疗。(Ⅰ)

◆可采用IFN-α或拉米夫定。(Ⅰ)

16.HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

血清HBV DNA>20000 IU/ml,并且ALT>2倍正常值者,应考虑治疗。(Ⅰ)

◆HBeAg阴性伴HBV DNA处于2000~20000 IU/ml水平,且ALT在正常边界或者轻微升高的患者,应该考虑肝活检。(Ⅱ-2)

◆如果肝活检有中度或者重度炎症,或重度肝纤维化应开始治疗。(Ⅰ)

◆初始治疗可以采用已被批准的6种抗病毒药物,但是由于长期治疗的需要,最好用聚乙二醇IFN-α、阿德福韦或者恩替卡韦(pegIFN-α、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定Ⅰ类推荐, IFN-α和拉米夫定Ⅱ-1类推荐)。

17.既往对干扰素(IFN或pegIFN-α)治疗无应答的患者,如符合以上条件,可采用核苷类似物治疗。(Ⅰ)

18.核苷类药物治疗至少6个月后,血清HBV DNA下降<2log,证明病人初始治疗失败,应采用其他治疗选择。(Ⅲ)

附表 抗病毒治疗人群和抗病毒药物推荐意见 HBeAgHBV DNA(PCR)ALT治疗策略+>20000 IU/ml≤2×ULN◆采用当前治疗疗效不佳 ◆观察;当ALT出现进一步升高考虑治疗 ◆如果患者>40岁,ALT持续处于1~2×ULN或有HCC家族史,考虑肝活检 ◆如果HBV DNA>20000 IU/ml并且肝活检显示中重度炎症或严重纤维化,考虑治疗+>20000 IU/ml>2×ULN◆观察3~6个月,如果无HBeAg自发转阴,给予治疗 ◆如果处于代偿期,考虑治疗前行肝活检 ◆如果出现黄疸或临床失代偿表现,立即治疗 ◆初始治疗可供选择的药物有:IFN-α/pegIFN-α、 LAM、ADV、ETV或LdT, ◆LAM和LdT由于病毒耐药发生率高不做优先推荐 ◆治疗终点:HBeAg血清转换 ◆疗程 IFN-α:16周 pegIFN-α:48周 LAM/ADV/ETV/LdT:>1年 ◆对IFN-α无应答或有IFN-α应用禁忌证者可应用ADV或ETV->20000 IU/ml>2×ULN◆治疗终点:不确定 ◆疗程 IFN-α/pegIFN-α:1年 LAM/ADV/ETV/LdT:>1年 ◆对IFN-α无应答或有IFN-α应用禁忌证者可应用ADV或ETV->2000 IU/ml1~2×ULN◆考虑肝活检,如果肝活检结果显示中重度坏死炎症或严重纤维化,给予治疗-≤2000 IU/ml≤ULN◆观察,如果HBV DNA或ALT开始升高给予治疗+/-可检测到肝硬化◆肝脏代偿: HBV DNA>2000 IU/ml给予治疗,LAM/ADV/ETV/LdT可用于初始治疗,LAM和LdT由于病毒耐药发生率高不做优先推荐 HBV DNA<2000 IU/ml,如果ALT升高考虑治疗 ◆肝脏失代偿: 与移植中心配合治疗,优先推荐LAM(或LdT)+ADV或ETV 行肝脏移植+/-未检测到肝硬化◆肝脏代偿:观察 ◆肝脏失代偿:肝脏移植

ALT:丙氨酸氨基转移酶;ULN:正常上限;IFN-α:干扰素α;pegIFN-α:聚乙二醇干扰素α;LAM:拉米夫定;ADV:阿德福韦;ETV:恩替卡韦;LdT:替比夫定

责任编辑 郑桂香