遵循指南基本原则:制定合理诊治方案

中国医学论坛报第1000期
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 贾继东

《慢性乙型肝炎防治指南》已在《中国医学论坛报》连载六次全部刊出,引起了广大临床医师的关注。在实践中,遵循指南推荐的基本诊治原则,在指南的框架之下,根据每例患者的具体病情及其意愿,制定合理的诊疗方案是每位医师应该努力做到的。针对乙肝的临床治疗,现对《慢性乙型肝炎诊治指南》治疗部分的要点进行简单解读。

为什么要进行抗病毒治疗?为什么说抗病毒治疗是关键?

近年来,国内外有关慢性乙肝自然病史的研究,已经充分说明了慢性乙肝患者体内的病毒载量(或称病毒负荷、病毒水平),是决定临床疾病进展和病人长期预后的主要因素。许多临床研究也表明,抗病毒治疗可改善患者的远期预后,包括降低肝硬化失代偿及原发性肝细胞癌的发生率,提高生存率。 因此,本指南提出慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:“最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间”。

谁需要抗病毒治疗?何时开始抗病毒治疗?

前已述及,慢性乙肝病人的临床进展和长期预后主要取决于其血清HBV DNA水平。因此,从理论上来说任何血清HBV DNA阳性的病人均需要进行抗病毒治疗。但有关HBV自然史研究表明,病毒水平在1×104拷贝/ml或1×105 拷贝/ml以下的患者,肝硬化及肝癌的发生率均显著低于那些高于此病毒水平的患者。因此指南也将HBeAg阳性乙肝患者HBV DNA ≥105 拷贝/ml定为“需要”抗病毒的界限;同时,因为HBeAg阴性者的HBV DNA水平相对较低,故其定为≥104 拷贝/ml要进行抗病毒治疗。

大量临床试验表明,不论是干扰素类还是核苷(酸)类似物类抗HBV药物,均对血清转氨酶有明显升高的患者疗效较好,特别是HBeAg血清转换率或持续HBV DNA抑制率。因此,指南同时也规定对慢性乙肝患者而言,只有在ALT ≥2×ULN(正常上限)时才开始治疗。又因血清转氨酶并不能完全反映肝脏炎症坏死情况,故本指南特别说明,如果ALT <2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或≥G2炎症坏死也可开始治疗。

由于目前药物对血清转氨酶持续正常的免疫耐受期患者(慢性HBV携带者)疗效很差,故一般不推荐治疗,除非有组织学证据表明肝脏有明显的炎症坏死。对血清HBV DNA阴性的非活动性HBsAg携带者,因目前没有办法将其微量的病毒清除,故不需要抗病毒治疗。

根据我国的实际情况,指南特别提出应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其天冬氨酸转氨酶(AST)水平可高于ALT,对此种患者可参考AST水平。

选用何种药物进行抗病毒治疗?

目前国内外公认的抗乙肝病毒药物主要有干扰素类和类核苷(酸)类似物两大类,其中已获我国食品药品监督管理局批准的有普通干扰素α、聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦,另外还有免疫反应调节剂胸腺肽α1。在临床实际工作中,医师应根据自己的专业知识和临床经验,在综合考虑患者具体病情、经济条件及其个人意愿的基础上,在指南的原则框架下确定个体化的治疗方案。

如何进行规范的抗病毒治疗?

规范的抗病毒治疗主要应包括:选择合适的病人、合适的药物、采用合适的疗程并进行系统的观察和随访。

1.对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,目前国内外多数学者认为治疗终点是HBeAg血清转换,也就是HBV DNA转阴(低于103拷贝/ml 或低于检测限)、HBeAg消失、抗-HBe出现。有研究表明,一旦达到这一目标,大部分病人的临床疾病进展趋于稳定,远期预后改善。目前推荐的普通干扰素和聚乙二醇干扰素疗程为6~12个月,由于缺乏类似抗丙肝病毒治疗中的早期病毒学应答来预测持续病毒学应答规律,一般采用固定的疗程。用核苷(酸)类似物治疗时的情况比较复杂,目前推荐的只是最短的疗程。有资料显示,即使达到目前规定的疗程和停药标准,即HBV DNA转阴、HBeAg消失、抗-HBe出现,停药2年后,也有相当多的病人复发。因此,对于大多数病人来说,可能需要长期用核苷(酸)类似物以获得维持应答。因尚缺乏长期治疗的有效性、安全性资料,特别是尚未完全克服临床耐药性问题,目前尚无法推荐长期维持治疗的具体疗程和方案。

2.对于 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,目前尚无公认的治疗终点。尽管许多临床试验采用ALT复常及HBV DNA持续转阴来作为治疗终点,但干扰素类或核苷(酸)类似物治疗停药后的复发率通常均很高。对于这类病人疗程要更长,指南所推荐的疗程和所谓停药标准也只是最低要求。因此,在临床上应尽可能选用长期用药耐药率低的药物来治疗。反过来说,应该尽量避免首选耐药率高的药物如拉米夫定。笔者认为,在可以预见的将来,通过长期治疗来获得维持应答可能是一种现实而无奈的选择。

3.对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者,其治疗目标是试图阻止或延缓肝功能失代偿和肝细胞癌的发生,其治疗指征未包括转氨酶水平的要求,即治疗指征只要求HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml)。医师应向患者说明可能需要长期应用核苷(酸)类似物,需严密监测疗效和安全性、特别是耐药变异的发生。因干扰素类可能导致肝炎发作而诱发肝功能失代偿,故应谨慎应用。

4.对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,抗HBV治疗适应证和代偿期肝硬化相同。其治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求。必须注意的问题有:①抗病毒治疗只能延缓疾病进展,但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局;②不可随意停药,否则后果严重;③干扰素属禁忌证,因其可导致肝衰竭;④因属适应证外用药,应取得病人的知情同意书。

5.因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素)的HBsAg阳性者(即使HBV DNA阴性和ALT正常), HBV可以大量复制从而导致严重肝炎发作甚至肝衰竭。有关临床研究表明治疗前即开始给予抗HBV治疗,比HBV DNA升高后再开始治疗,效果更好。因此,指南推荐在此类治疗前1周开始服用拉米夫定,每日100 mg。化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者治疗前的HBeAg状态及HBV DNA复制情况来决定拉米夫定停药时间。

近年来,我国肝移植开展越来越普遍,其中大部分病人为HBV相关疾病患者。如果不进行有效的预防,肝移植后80%以上的患者会发生HBV再感染。根据国外文献和我国自己的经验,指南推荐价格相对较低的小剂量免疫球蛋白肌注和口服拉米夫定联合长期预防方案。

6.关于联合用药问题目前尚无一致的意见。现有的资料未发现干扰素类联合核苷(酸)类似物能提高持久病毒学应答率。不同核苷(酸)类似物联合也未能提高近期疗效。因此,目前尚不推荐联合用药方案。但是,最近有资料显示,联合应用拉米夫定和阿德福韦酯可以减少长期耐药性,因而可以增加远期疗效。因此,尚需更多的临床研究证据来证明究竟联合疗法是否有实际意义。

7.关于首选药物和序贯治疗问题,学术界对此有不同看法。与几个国际上重要的指南一样,本指南未明确提出哪类或哪种药物为首选药物,而只是列出所谓一线药物。一般医师和病人习惯于从比较“成熟”和安全的药物开始应用,例如多从拉米夫定开始。但是现有资料表明,发生拉米夫定耐药变异后,尽管阿德福韦酯或恩替卡韦治疗仍然有效,但是对后者耐药率明显比初治病人高。因此,有人提出应尽量避免“先耐药后换药”,因为这样可能导致多重耐药病毒株的出现。但目前具体的方案尚无共识,值得进一步研究和探索。

8.对患者随访和监测极为重要,应作为临床治疗计划的重要部分。为监测疾病进展、治疗效果及不良反应,指南对治疗前、治疗中和治疗后,以及不治疗病人的随访观察时间间隔和项目均作了详细说明。对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是肝细胞癌高危患者 (>40岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有甲胎蛋白增高),应每3~6个月检测甲胎蛋白和行腹部B超 (必要时作CT或MRI),以早期发现肝癌。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。

责任编辑 田晓青 学术论坛