“是时候准备和干扰素说再见了”

       2013年1月8日，《自然评论：胃肠病学与肝脏病学》杂志 （Nat Rev Gastroenterol Hepatol）在线刊出了一篇年度综述[Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013 Jan 8]，文章作者德国汉诺威医学院海纳·梅德维尔（Heiner Wedemeyer）教授对丙型肝炎（简称丙肝）无干扰素疗法的研究现状和未来发展方向进行了梳理和总结，并亮明个人观点——是时候准备和干扰素（IFN）说再见了！
       自从2011年首个丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂获得批准上市以来，目前丙肝的治疗标准正处于转型期。在未来的3年里，多数西方国家的绝大多数丙肝患者，将很可能接受完全不同的药物治疗。
丙肝治疗领域的热议话题
       丙肝治疗领域正在快速进展中。今年，丙肝患者的治疗将面临挑战。
       目前人们热议的几个话题包括：哪些患者应该接受现有化合物的治疗？哪些患者可以等待无IFN疗法？我们什么时候可以期待这些无IFN疗法？这些新药何时具有良好的疗效和耐受性？无IFN疗法的成本怎样？还有可提高目前所用药物疗效的备选疗法吗？20多年来，IFN-α已成为慢性丙肝抗病毒治疗的基础，根据HCV基因型、肝病所处阶段以及宿主的基因学，IFN-α已使患者的持续病毒学应答（SVR）率达到30%~90%。
       然而，含IFN疗法与广泛的不良事件相关。因此，仅有少数HCV感染者接受了IFN-α治疗。
       与大多数其他持续性病毒感染不同，治愈丙肝是可能的。
       HCV具有纯粹的胞质细胞周期，而且在没有耐药的情况下，强效抑制病毒复制可以治愈HCV感染细胞。因此，提高丙肝疗效的一个显而易见的方法是——联用新型直接抗病毒药物（DAA，这些药物可以靶向作用于HCV生命周期的不同阶段）。
2012年无IFN疗法研究进展
       第一项证实无IFN DAA联合疗法疗效的概念验证研究[N Engl J Med 2012 Jan 19;366(3):216-24 ]，于2012年1月发表在《新英格兰医学杂志》上。研究中的化合物是HCV非结构性蛋白5A抑制剂daclatasvir以及HCV非结构性蛋白3蛋白酶抑制剂 asunaprevir。该研究将患者随机分为daclatasvir+asunaprevir联合聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）-α2a+利巴韦林（RBV）四联治疗组，以及无IFN和RBV的daclatasvir+ asunaprevir双药治疗组。结果显示，对既往以IFN-α为基础抗病毒治疗无应答的HCV基因1a或1b型感染者，在接受24周四联治疗后，10例患者全部获得丙肝治愈。鉴于无应答患者接受经典三联疗法（Peg-IFN-α2a+RBV+特拉泼维或博赛泼维）治疗的治愈率低，该研究发现引人注目；而daclatasvir+asunaprevir的无IFN双药疗法，可使所有11例患者的HCV RNA水平快速下降，并有4例患者出现SVR，2例基因1b型患者的HCV得以清除。
       另外，日本一项研究[Hepatology 2012 Mar;55(3):742-8]显示，所有10例对此前Peg-IFN-α2a+RBV治疗无应答基因1b型患者，在daclatasvir+asunaprevir治疗后均实现了SVR。
        其他无IFN的DAA联合疗法目前正在临床研究中（图）。



       过去12个月的研究数据强调，单纯联用不同类别的DAA还不够，但在预防治疗失败方面，药物的抗病毒效力强弱以及是否能够抵抗耐药是关键因素。
       重要进展
       ◇ 2012年，研究首次报告了无IFN疗法治愈慢性丙肝的病例，尽管某些无IFN疗法并未获得成功。       ◇ 在可以应用无IFN治疗方案以前，临床医师必须考虑当前疗法的不良事件和成本-效益问题，并且须通过调整IFN方案来提高SVR率。
无IFN DAA联用方案的局限性
       德国学者左泽姆（Zeuzem）等进行的研究显示，蛋白酶抑制剂GS-9256联用非核苷（酸）类似物聚合酶抑制剂tegobuvir，在治疗的最初48小时即可使HCV RNA水平显著下降；但7天后，多数患者出现病毒反跳；28天时，15例患者中仅1例可维持病毒学抑制，而在8例基因1a型患者中有7例出现了双重耐药。
       然而，在此基础上加用RBV延缓了病毒学失败，但4周后仍仅有5例患者（共13例）的HCV RNA水平＜25 IU/ml。相比之下，GS-9256+tegobuvir联合Peg-IFN-α2a+RBV的四联疗法，在所有接受治疗的4例患者中均获得了成功。
       我们可以从上述研究中得出以下重要结论：① 两种DAA联用的耐药率相当高，而且抗病毒效力有限，因此不建议使用，并且在开始治疗的几天内即可对两种药物产生耐药；② 在采用所有慢性丙肝无IFN的口服治疗方案时（至少在使用抗病毒效力较弱的DAA时），RBV仍具有重要作用；③ 两种DAA+Peg-IFN-α+RBV的疗效更高，而且可能是某些难治性丙肝患者的治疗选择。
       在无IFN疗法变为现实以前，我们必须使用当前的标准疗法——Peg-IFN-α+RBV+蛋白酶抑制剂。目前，治疗慢性丙肝的一个关键问题是，是否所有的患者都需要蛋白酶抑制剂治疗，或者Peg-IFN-α+RBV在某个患者亚组中的治疗是否仍然充分；但提高“老”标准疗法的疗效很重要，这或可减少患者对蛋白酶抑制剂的需求。
       雷洛昔芬或可增加应答率
       日本研究者发现，雷洛昔芬（一种选择性雌激素受体调节剂）可以增加绝经后丙肝患者对标准Peg-IFN-α+RBV疗法的应答率，并可以降低复发率。
       研究者推测，雷洛昔芬或许可在HCV生命周期的多个阶段抑制感染。
       然而，仍需要在其他人群以及在三联治疗的基础上，对雷洛昔芬进行安慰剂对照试验，以进一步证实上述结果。
现存问题与无IFN疗法展望
       一个极其重要的待解问题是，特拉泼维或博赛泼维（价格非常昂贵）疗法的成本-效益问题。
       有研究证据支持采用节约成本的治疗方案，即蛋白酶抑制剂疗法仅限用于可能获得最大益处的丙肝患者。
       在2012年4月召开的欧洲肝脏研究学会（EASL）年会、11月举办的美国肝病研究学会（AASLD）年会上，已公布了大量有关无IFN治疗的研究新数据。若干项研究证实，无IFN疗法可能治愈丙肝，甚至在有肝硬化或感染基因1a型或其他基因型的HCV患者中亦如此。重要的是，人们可以借此期待较高的病毒学应答率。
       到2014年末，可能有3种以上不同类别的DAA联用方案（联用或不联用RBV）上市，考虑到至少有30~40种不同的新型化合物目前正在接受临床试验，因此2014年不会是丙肝疗法研究的结束。是时候准备和IFN说再见了！
北京大学人民医院魏来教授 

       Wedemeyer教授的综述主题为，“快速走上丙肝无干扰素疗法之路？（On the fast track towards IFN-free therapy for hepatitis C?)”。笔者认为，该标题的实际含义是：慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗的个体化时代到来了。由于针对HCV复制多个重要环节的特异性靶向药物的诞生，使得今后的抗HCV治疗有可能出现多种联合疗法——针对不同靶点的多种直接抗病毒药物（DAA）联合疗法；或者针对不同靶点的多种DAA与利巴韦林（RBV）的联合疗法；当然，也可能包括DAA联合干扰素（IFN）疗法。
为什么探索无IFN方案？
       在高加索人和非裔美国人中，基因1型HCV感染者在接受聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）α联合RBV治疗后的持续病毒学应答（SVR）率仅约为50%。因此，研发新型药物以提高SVR率是探索无IFN方案的最初动机。
        当然，首先要考虑研发的是，针对HCV复制各个关键环节的特异性靶向药物——DAA。幸运的是，目前研究人员已研发出数十种DAA，其副作用相对较小，而且无需注射给药。
       研究显示，首先获准上市的两种蛋白酶抑制剂特拉泼维或博赛泼维与Peg-IFNα+RBV联用，可显著提高高加索人和非裔美国人的SVR率。近几年的研究诞生出不少新的DAA，包括靶向HCV聚合酶的抑制剂，靶向磷酸化的抑制剂等。这些DAA的联合使用，或者与RBV联用，将使SVR率进一步提高到接近100%。因此，Wedemeyer教授在文章中暗示，丙肝无干扰素疗法快要实现了。这些新药的诞生明确告诉我们，无干扰素治疗丙肝的时代终将来临。
DAA的里程碑意义
       DAA诞生的意义在于，显著提高了丙肝患者的SVR率。除此之外，DAA的革命性意义在于：可避免注射给药，具有特异性靶向作用，可为禁用IFN、不愿接受IFN或难以耐受IFN的患者（肝硬化等）提供新的治疗选择，并为患者提供多种不同的联合治疗方案。
       但是，在真正应用无IFN疗法治疗丙肝之前，还有如下问题有待解决：① 经IFN+RBV治疗获得SVR的患者，随访＞5年时仍可维持SVR，而DAA治疗是否能够维持长时间的SVR还需要更多研究加以证实；② 新药价格昂贵，增加治疗成本；③ 新药在肝硬化患者中的研究还比较少，在其他特殊人群中的研究也很有限；④ DAA直接作用于HCV的复制环节，因此不可避免会遇到耐药问题；⑤ 能否用一种DAA覆盖所有的HCV基因型；⑥ DAA联合用药时的药物相互作用；⑦ 患者和医师对治疗方案的依从性。
       只有解决了上述问题，才能说，“是时候准备和干扰素说再见了”。
我们是否真不需要IFN了？
       在证实DAA治疗能够维持长时间的SVR之前，我们还不能说完全不需要IFN了。在我国，DAA治疗时代也终将来临，我们也会选择其作为战胜丙肝的武器。但是，由于我国大多数患者的白介素（IL）28B基因型有利于对IFN产生应答，因此，IFN+RBV治疗获得的SVR率很高。在资源相对匮乏的地区，IFN+RBV在今后一段时间里，仍会是主要的丙肝治疗方案。我国幅员辽阔，有可能在不同地区发现各种HCV基因型（均占一定比例）。因此，我们更需要能覆盖多种基因型的DAA。IFNα副作用是影响其应用的主要原因之一；而新型IFN lamda的副作用小，其获得的SVR率与IFNα相似。因此，未来IFN lamda在我国的意义将与欧美国家大不相同。即使在DAA诞生的今天，如果患者有进行性肝纤维化，我们也必须尽快给予IFN+RBV治疗。
个体化治疗的意义
       个体化治疗的意义并不仅仅在于多方案治疗，方案越多越好。相反，在临床实践工作中，真正需要的是一种最简单和适用于所有类型患者的治疗方案。然而，令人遗憾的是，IFN+RBV疗法不可能适合所有的患者。虽然目前接受研究的DAA达数十种之多，但其最终要实现的目标不是使治疗复杂化，而是将治疗变得更简单，包括可同时针对肝硬化、肝移植等患者的治疗策略。当然，所有这些都需要更多时间来加以研究。
治疗之外
       在感染HCV后的20~30年间，将有三成患者发展为肝硬化；而一旦发生肝硬化，每年将有1%~7%的患者发生肝癌。因此，抗HCV治疗将通过清除HCV来降低肝硬化和肝癌发生率。然而，似乎有些慢性HCV感染者不一定会发生肝硬化和肝癌，这正是治疗研究之外需要深入探索的课题。