合理选择一线用药-第四届聚焦慢性乙肝论坛纪要

第四届B-FOCUS聚焦慢性乙肝论坛纪要
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2009年9月12日，由《中华传染病杂志》主办的第四届聚焦慢性乙型肝炎（CHB）论坛在北京召开。本届论坛以“现状、策略、未来”为主题，力图传递CHB防治领域中最新的资讯、理念和关注热点。来自欧洲的3位著名肝病专家以及12位国内知名学者在会上发言， 200余名临床一线医生和肝病工作者参加了论坛。北京大学医学部病原微生物学系教授庄辉院士和北京地坛医院副院长成军教授共同主持了上午会议，上海南京军区肝病中心主任陈成伟教授和第二军医大学长征医院副院长缪晓辉教授主持下午会议。

指南更新和比较

随着乙肝新药的开发和临床应用，循证医学证据不断充实，各地区不断对指南或共识进行更新。继今年年初欧洲肝脏研究学会（EASL）公布新版指南后，美国肝病研究学会（AASLD） 2009版指南于9月更新再版，我国也计划于年内更新CHB防治指南。

北京大学肝病研究所所长魏来教授介绍并比较了AASLD、EASL、亚太肝脏研究学会（APASL）、希夫（Keffe）和美国国立卫生研究院（NIH）等指南的更新和变化。深入分析各指南存在的差异，了解“存异”的原因，有助于发现CHB防治工作中存在的问题，为进一步寻找解决方案奠定基础。

新研究、新药物、新技术

复旦大学华山医院张文宏教授对推动指南更新的新研究、新药物、新技术和新理念进行了分析。恩替卡韦长期研究数据和替诺福韦2年研究数据的公布，进一步为强效、高耐药基因屏障药物长期单药抗病毒治疗提供了循证依据，一些指南将其推荐为单药治疗一线用药。

EASL提出的理想终点，即持续HBsAg消失和（或）血清学转换，可能是最好的替代终点，但通过现有手段达到这一目标的患者比例太小，需要选择其他中间替代指标，如HBV DNA、HBeAg以及近来提出的HBsAg滴度变化等。但正如NIH专题会议提出的那样，目前现有随机对照临床试验（RCT）均以短期（5年以下）的病毒、生化和组织学变化来推断可能的长期益处，并未能提供结论性证据证实现有抗病毒药物对防止肝硬化、HCC和死亡的发生有益，应用替代指标评价可能对抗病毒长期疗效产生估计偏倚。

合理选择一线治疗方案是成功的核苷初治患者长期治疗策略

对于核苷初治患者，选择合适的初始治疗方案不仅对治疗效果，而且对后期的耐药管理也有重要意义。目前主要有两种治疗策略：起始治疗使用低耐药基因屏障药物，一旦发生耐药后进行挽救；另一种是初始就使用具有高耐药基因屏障的最强效药物。意大利米兰大学医院兰佩蒂科（Lampertico）教授指出，对拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯联合治疗的确使部分患者重新获得病毒学应答，但这种序贯联合治疗方式要求采用敏感的实时PCR法频繁监测HBV DNA，同时必须考虑阿德福韦酯的有效性和安全性，如果挽救治疗实施不够及时，还面临多药耐药的风险。EASL指南更推荐采用高基因屏障、强效的抗病毒药物，作为一线单药长期治疗，变管理耐药为预防耐药，这在长期治疗中其实是节约成本的策略。

恩替卡韦在拉米夫定和阿德福韦酯经治患者中的抗病毒作用

对发生耐药的患者必须给予及时的救援治疗，荷兰鹿特丹人文大学杨森（Janssen）教授介绍了恩替卡韦治疗拉米夫定和阿德福韦酯经治患者的全球多中心队列研究。最新研究显示，拉米夫定经治患者如果没有发生耐药，仍然可以继续使用恩替卡韦，其累计应答率超过70%。而对于阿德福韦酯经治患者，恩替卡韦的抗病毒疗效不受既往阿德福韦酯的应用情况或阿德福韦酯耐药存在的影响，病毒学应答率也超过70%。

伴肝硬化患者的组织学改善

能否获得组织学改善，是评价CHB治疗效果的重要指标。法国萨伯特慈善医院拉齐（Ratziu）教授指出，HBV复制被控制后，有可能使肝星状细胞的激活逆转，基质合成和降解平衡恢复，从而抑制甚至减轻肝纤维化。

恩替卡韦全球注册研究和日本研究数据显示，恩替卡韦治疗中位数大于6年的患者，96%获得组织学改善，炎症坏死接近正常，肝纤维化出现逆转。晚期肝硬化能否逆转有待进一步证实。

乙肝耐药现状、管理策略和检测

定时监测病毒载量、及时发现病毒学突破并确认耐药突变，对保障治疗成功具有重要意义。302医院徐东平研究员介绍了耐药检测中的一些成果。他们认为拉米夫定治疗可以选择出恩替卡韦、替比夫定耐药突变，也可以选择出与阿德福韦酯共享的耐药位点。这些耐药位点突变可能只降低基因屏障，或改变病毒复制力，并不一定引起病毒学反跳。而且一些突变是否引起耐药还存在争议，还须表型分析证实。此外，耐药检出率与患者治疗时间的关系也须进一步分析。

在关于耐药管理策略报告中，重庆医科大学附属第二医院任红教授指出，在目前条件下，大部分患者需要长期治疗才可能达到乙肝治疗目标，这就不得不面临耐药的问题。

序贯治疗具有多药耐药风险，181位点变异可能是原因之一。通过积极监测病毒学应答情况，可以在治疗早期预测耐药发生并提前采取措施。但低基因屏障药物即使在早期（24周或48周）取得病毒学应答，长期治疗后仍有较大的耐药比例。因而耐药管理策略的最佳选择应是采用强效和高耐药屏障药物。如不能做到，就需要根据病毒应答情况，早期改变治疗方案，特别要避免序贯治疗和选用有交叉耐药的药物。

关于耐药检测，上海交通大学医学院附属瑞金医院张欣欣教授指出，耐药检测包括检测方法、检测人群和检测时间点三方面问题。张教授建议，使用高灵敏度、同时有较低检测下限和较大检测范围的检测方法；对于同一患者，宜坚持在同一实验室采用同种检测方法进行检测；耐药检测的频率应根据疾病严重程度和药物耐药发生率进行相应调整。此外，张教授还提出了搭建HBV耐药性研究平台的建议。

热点讨论：HBV DNA、HBeAg血清学转换、HBsAg消失，哪个更好？

上海交通大学附属瑞金医院谢青教授指出，EASL指南将CHB的替代治疗终点分为理想终点、满意终点和现实可达的终点。虽然HBsAg能有效预示疾病缓解、长期预后改善，但绝大多数患者无法实现。HBeAg血清学转换如同时伴HBV DNA转阴预示预后改善，但它单独并不能作为预测预后的指标，而且仅通过短期治疗，多数患者也无法实现。持久抑制HBV DNA作为现实可达的终点，也预示预后改善和疾病进展被阻断，而且从恩替卡韦长期治疗数据来看，大多数核苷初治患者通过强效、低耐药药物抗病毒治疗完全可以达到这一目标。

2009年的热点和争鸣环节由温州医学院附属第一医院陈永平教授和沈阳盛京医院窦晓光教授就“固定疗程还是长期治疗“，杭州市第六人民医院尹春煜博士和中山大学附属第三医院李建国教授就“联合治疗还是单药治疗”等问题进行PK，各自引经据典展开了激烈的辩论，使与会者受益非浅。

总 结

2010年APASL主席、中华医学会肝病学分会主任委员贾继东教授在最后总结中展望了CHB治疗的前景。随着临床循证医学证据的逐步积累，新药有效性、安全性数据的进一步完善，指南在不断更新，临床实践也在进一步的规范中得到完善。现有治疗手段虽然不能清除HBV，但通过合理选择初始治疗方案、及时恰当地采取措施对耐药进行管理，我们能够长期抑制病毒复制，遏制甚至逆转肝脏病变，提高CHB患者的生存质量，延长生存期。这不仅仅是我们的奋斗目标，也是我们目前正在努力进行的事业。

（从文整理 南京军区上海临床肝病中心 陈成伟教授审校）