慢性乙肝：从遏制进展迈向疾病逆转

上海复旦大学附属华山医院 翁心华

p; 在第44届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会中，一场题为“慢性乙型肝炎（CHB）治疗：从遏制进展到疾病逆转”的卫星会吸引了众多听众。会议由德国汉诺威医学院的迈克尔·曼斯（Michael Manns）教授担任主席，他在开场白中提出了目前慢乙肝治疗的几个热点问题：① 采用口服抗病毒药物持续抑制HBV DNA后，肝病是否有被逆转的可能？② HBV对现有口服抗病毒药的长期耐药性如何？③ 抗病毒治疗长期疗效和安全性数据告诉我们什么？④ 临床研究结果与临床实践是否一致？随后，几位学者在报告中对上述问题分别进行了回答。

强效+高耐药基因屏障药物：肝组织学改善的重要保证

法国毕提-萨彼里埃医院弗拉德 ·拉奇（Vlad Ratziu）教授报告了口服抗病毒药物治疗改善肝纤维化的结果。

由于HBV破坏肝细胞，导致肝细胞外基质（ECM）合成增多，降解相对不足，使ECM过多沉积而形成肝纤维化，若进一步发展可引起肝小叶改建、假小叶与结节形成，使患者发生肝硬化。

以往认为，肝硬化属于不可逆疾病。但近年研究证实，临床上通过积极、有效降低HBV载量，可控制慢乙肝的肝细胞炎症,促进肝ECM降解，抑制ECM合成，最终可逆转肝纤维化，继而也有助于逆转肝硬化（图1）。

2003年一项研究表明，抗病毒治疗后HBV DNA水平的降低与组织学改善呈直接相关。目前已获得的替诺福韦1年、拉米夫定3年、阿德福韦5年和恩替卡韦6年组织学数据显示，恩替卡韦不仅抗病毒疗效强，耐药发生率低，且肝组织学改善在同类药物中也表现出色。

2008年美国肝病研究学会年会上公布的恩替卡韦治疗慢乙肝患者6年的数据也显示恩替卡韦可改善肝组织学。研究者观察长期服用恩替卡韦并有肝活检资料的57例初治患者，这些患者分别于基线、48周和长期治疗（中位治疗时间6年）后接受3次肝活检。

结果显示，大多数患者经恩替卡韦长期治疗肝组织学病变得到改善。从48周治疗到长期治疗，肝脏组织学改善（与基线相比，Knodell坏死炎症评分降低>2分，Knodell纤维化评分无恶化）患者由73%升至96%，纤维化改善（Ishak评分改善>1分）者由32%升至88%（图2、3）；所有4例肝硬化患者均获得逆转。末次肝活检时，所有患者HBV DNA均<300 copies/ml。

日本注册研究结果也同样显示，恩替卡韦长期治疗可显著改善肝组织学病变，甚至可逆转肝硬化。

以上表明抗病毒治疗可逆转肝组织学病变。须强调的是，肝组织学逆转等疗效均以强大的抗病毒疗效和高耐药基因屏障为前提。因为核苷类药物需要长期用药，低耐药甚至不耐药是此类药物抗病毒治疗成功的关键。耐药一旦发生，如未进行及时、正确的临床处理，则以往的抗病毒疗效不仅最终被抵消，还会导致患者病情恶化，难以达到长期抑制病毒的目标。因此，强大的抗病毒疗效与高耐药基因屏障是慢乙肝治疗的保证。

小结

1 只有当抗病毒药物在长期应用时能使患者在重要临床终点方面（如肝纤维化逆转）获益，其疗效才能确切得到体现；

2 EASL指南推荐采用具有高耐药基因屏障的药物进行抗病毒治疗，以期逆转肝纤维化；

3 长期治疗研究显示，恩替卡韦不仅能够逆转肝纤维化，且能使发生坏死性炎症的肝组织恢复至接近正常。

图1 活检组织学检查证实恩替卡韦长期治疗可改善肝纤维化
图2 恩替卡韦治疗48周与长期（中位值6年）治疗的组织学改善结果

图3 恩替卡韦长期治疗可使88%的患者达到纤维化评分的改善

耐药管理：逆转疾病的关键环节

澳大利亚维多利亚传染病参比实验室斯蒂芬·罗卡尼尼（Stephen Locarnini）教授报告了核苷类似物治疗的耐药管理问题。

病毒耐药是当前采用核苷类似物抗HBV治疗所面对的主要问题。基因屏障直接影响临床治疗策略的选择。低基因屏障药物不仅可引起HBV对该药的耐药，而且因药物间的交叉耐药，还会给后续治疗选择带来更大障碍。

预防耐药策略是通过使用强效、高耐药屏障抗病毒药物将HBV复制抑制到最低，从而使耐药危险降到最低。而管理耐药最佳的方法是起始使用强效和高耐药基因屏障的药物。

恩替卡韦在核苷类似物初治患者中耐药率非常低，恩替卡韦全球注册研究结果印证了这一点。5年耐药监测结果显示，因恩替卡韦耐药而导致的病毒学反弹累计发生率小于1%。

恩替卡韦全球临床研究5年耐药监测的患者群体包括核苷类似物初治患者和拉米夫定失效患者。结果显示，从第1年至第5年，分别有663例、278例、149例、120例和108例患者接受了治疗和监测，第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml；5年恩替卡韦累计基因型耐药发生率仅为1.2%，为目前同类药物最低。

长期持续低耐药药物可保证抗病毒治疗得以长期进行，最终达到肝组织学改善。大量研究显示，恩替卡韦长期治疗可使慢乙肝患者肝组织学持续获益。


小结

1 耐药管理是逆转疾病的关键环节；

2 只有采用预防耐药、预测耐药及耐药后的挽救治疗等策略，科学管理耐药，才能在抗HBV较量中获得最终胜利；

3 使用强效及高耐药基因屏障的药物预防耐药是最好的管理策略。

安全性：长期抗病毒治疗中应关注的问题

荷兰肝脏学会主席 哈里·詹森（Harry Janssen）教授报告了抗病毒治疗的安全性。

抗病毒药物研究的快速发展使得各类核苷类似物2年抗病毒治疗各项指标均取得理想效果。但由于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在，现有的抗病毒治疗方法不可能完全清除HBV。因此相当比例的慢乙肝患者需要长期抗病毒治疗。而且将HBV DNA载量长期控制在较低水平可有效降低耐药发生率及肝细胞癌（HCC）的发生危险。

在研究抗病毒药物持久疗效的同时，核苷类似物的长期用药安全性也同样引起了人们的关注。目前患者对核苷类似物总体呈现良好的耐受性，但也有证据提示，核苷类似物存在一定的不良反应发生率，安全性各有不同。

如应用替比夫定应注意临床上可能出现的肌病和肌痛，阿德福韦可能与肾功能损害有关，在拉米夫定失效患者中使用恩替卡韦时要关注耐药问题等。

对于特殊人群如肾功能不全患者，临床应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间等。

小结

1 核苷类似物在治疗慢乙肝中显示了较好的耐受性，但它们的药物安全性各有不同；

2 恩替卡韦的低耐药率与高安全性是疗效的有效保证。

大会主席观点

乙肝治疗目标是改善患者生活质量，预防疾病进展为肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，有效延长患者生存期。

大量循证医学证据显示，HBV载量与肝硬化、HCC的发生率密切相关。REVEAL研究显示，HBV载量是HBV感染者发生肝硬化、HCC的独立预测因素，HBV DNA载量越高，HCC和（或）肝硬化发生危险越大。

最大程度地长期持续抑制病毒复制、降低病毒载量是达到慢乙肝治疗目标的重要途径。因此，临床选择抗病毒药物时，对药物的疗效、安全性及患者的耐药性等特点应逐一加以考虑。

责任编辑 孙晓庆