乙肝治疗慎重初始选择:把握远期疗效

慢性乙型肝炎的治疗 慎重初始选择 把握远期疗效

日期：2008-09-25 作者：倪武 来源：第二军医大学附属上海长征医院

　　病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB)治疗的基础和关键。本文就CHB抗病毒治疗预期与现状、目前存在的治疗理念误区、治疗时机及药物的选择等问题进行探讨,旨在强调初治患者把握治疗时机,选择合理抗病毒药物的重要性。
p; 倪武教授,第二军医大学附属长征医院感染科主任,兼任上海市医学会感染病分会委员兼学术秘书、中华中医药学会感染病分会委员、中国微生物学会干扰素与细胞因子分会理事、全军卫生防疫防护管理专业委员会委员。

CHB抗病毒治疗预期与现状的差距

目前已获准上市的乙肝抗病毒药物有两大类,即 干扰素(IFN)[普通IFN-α和聚乙二醇化IFN(PEG-IFN)]及核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦与替比夫定)[1]。虽然这些药物的不断出现为CHB患者带来了希望,但其疗效还处于相对尴尬的境地。多数患者希望通过短期、有限的治疗清除乙肝病毒,根治乙肝,而现有的乙肝抗病毒治疗药物疗效与患者的期望值尚有很大差距。

IFN治疗HBV感染有较为独特的优势。首先,普通IFN-α应用于临床已有数十年的历史,医生对其疗效和不良反应的认识已相对深刻,其疗程较短,对治疗终点的判定也相对容易;其次,IFN的抗病毒作用很大程度上是通过调动机体自身的免疫力而发挥作用,更接近于人体自身清除病毒过程,停药后疗效维持时间较长,还可能存在一定的后效应。但到目前为止,IFN治疗CHB的疗效还远未达到满意的水平。一方面其适应证相对较窄,绝对禁忌证和相对禁忌证较多,不良反应较多,容易导致失代偿性肝硬化和肝脏储备功能较差的患者病情加重甚至肝衰竭。另一方面,干扰素治疗的应答率仍较低,其疗效与病毒感染的时间呈负相关,年龄较大的患者疗效更差。

熊田(Kumada)教授在《日本乙型肝炎治疗最新进展》中报告,1986-2000年间日本虎之门医院接受IFN治疗的314例患者,随访5年仅有29%达到丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常6个月以上、HBeAg转阴和HBV DNA保持5.0 log10 copies/ml以下,HBeAg阳性患者中,35岁以上的人群IFN治疗显效率较低。一项临床Ⅲ期研究中,使用PEG-IFNα-2a 180 μg每周1次治疗HBeAg阳性患者,治疗48周HBeAg患者血清学转换率为27%,停止治疗24周后血清学应答率在32%,48周HBV DNA转阴率仅为21%。在PEG-IFNα-2a治疗的HBeAg阴性CHB患者中进行的一项长期随访研究4年随访结果显示,PEGIFNα-2a±拉米夫定治疗的患者中,ALT复常率达到27%,24%的患者HBV DNA水平<2×104 copies/ml,HBsAg清除率为11%。与普通IFN相比,长效IFN的疗效并未出现革命性突破,价格因素也可能限制了其广泛应用。

核苷类药物直接抑制病毒的强度高于IFN,但也存在一些问题,如尚无明确证据显示其具有免疫调节作用,无法确定其疗程长短,按现有停药标准停药后患者复发比例较高,即停药后的持久应答较差。核苷类药物在相对有限的疗程中也很难达到彻底清除乙肝病毒的目标。例如,阿德福韦持续治疗HBeAg阴性患者4~5年仅有5%患者HBsAg消失,其他核苷类药物短期治疗HBsAg消失比例更是仅有2%甚至<1%。所以,长期治疗是绝大部分CHB患者的必然选择。

耐药——长期治疗需要考虑的第一因素

除少部分患者(多见于年轻患者)对IFN治疗产生持久应答外,大部分CHB患者抗病毒治疗是漫长的过程。抗病毒药物需有以下几点特性:① 强效、快速的抗病毒能力;② 较高的安全性和依从性,避免长期治疗中不良事件的发生,也易于被患者长期接受;③ 长期治疗耐药发生率低,避免耐药发生后疗效丧失甚至病情加重。

目前已上市的几种核苷(酸)类似物中,除阿德福韦起效相对较慢外,其他3种药物的病毒早期应答率似未显示本质差别。核苷初治HBeAg阳性患者中,拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定治疗48周时血清HBV DNA转阴率分别为40%~44%、67%和60%。由于此类药物治疗是一个长期过程(至少3~5年,甚至更长),用药过程中耐药的累计发生率必然成为选择药物最重要的决定因素。

目前CHB治疗中存在的误区

误区一:核苷类药物作用相似,初始选择哪一种药物都一样

核苷类药物作为同一类药物,其抗病毒的机制相似,靶点相同。但每种药物的分子结构都存在一定差异,病毒基因耐药突变位点和途径也不尽相同。所以,不同核苷类药物的抗病毒能力和耐药发生率存在明显差异。核苷类药物还有交叉耐药和耐药途径相互影响的问题,早期药物的不当选择将为今后治疗方案的调整埋下极大隐患,使CHB治疗初始药物选择显得尤为重要。

研究发现,拉米夫定、恩替卡韦及替比夫定这3种药物存在共同的HBV DNA聚合酶204耐药突变位点,对拉米夫定耐药的患者发生204位点突变后,会直接导致对替比夫定交叉耐药,并会严重影响恩替卡韦后续治疗的疗效。核苷初治患者使用恩替卡韦5年累计耐药发生率仅为1.2%,而已出现拉米夫定耐药患者再经恩替卡韦治疗5年耐药发生率则高达51%。虽然通过路线图概念可以使一部分患者通过及时换药或是加药降低耐药发生率,但并不能完全避免耐药,仍有部分早期转阴的患者在治疗中出现耐药变异株。而204位点耐药通路一旦打开,将对后续治疗选择造成困难,影响长期治疗疗效。

因此,患者初始选择不同的药物,治疗结局也不同。

误区二:可以通过耐药管理避免高耐药药物的耐药

目前为了避免高耐药药物发生耐药,多采用初始联合用药和路线图耐药预测等方法。

初始联合用药虽然可以在很大程度上降低高耐药药物的耐药发生率,但与低耐药药物相比,其耐药比例依然较高。宋(Sung)等2003年的研究纳入54例拉米夫定和阿德福韦初始联合治疗患者,治疗104周仍然有15%的患者产生YMDD变异。联合治疗也并未使抗病毒疗效增加,而治疗费用几乎成倍增长。此外,目前尚无有效的研究数据证实两种甚至多种抗病毒药物长期联合使用是否会增加毒副反应。

目前,尚缺乏足够的循证医学证据支持通过路线图预测耐药发生并进行耐药管理,部分资料仅对某些药物治疗1~2年的疗效进行了预测,没有长期疗效预测数据。依据目前路线图预测概念,24周应答良好(HBV DNA不可测)的患者组中,持续治疗2年后仍然有2%~25%的耐药发生率,这一比例仍不能令人满意。可见,路线图预测不但方法繁琐,也不优于低耐药药物单药持续治疗,并且耐药一旦发生也丧失了选择低耐药药物的最佳时机。

误区三:早期选用价格便宜的药物可以降低治疗成本

考虑到一些患者的经济状况,一些临床医师可能会在治疗开始时先选用价格相对便宜而耐药发生率相对较高的抗病毒药物,期望在患者出现耐药后再作进一步调整,这是合情但不合理的选择方案。耐药发生后,不但有可能造成病情反复和恶化,还需要加用其他药物进行挽救治疗,对患者来说增加了经济负担,而疗效却大打折扣。对一些已知耐药发生率较高的药物即使采用路线图预测方案规避耐药风险,亦无法达到安全、经济、高效的治疗目标,根据现有研究数据,超过50%的患者治疗24周后会因为担心未来耐药的发生而采取早期加药策略,其治疗费用增加与降低治疗成本的初衷反而背道而驰。

由此可见,CHB患者在选择治疗方案时不能只简单地考虑初始治疗时药物价格的高低,还要综合考虑疗效、耐药发生及安全性等多方面因素。

慎重选择治疗,避免人为制造难治人群

由于目前多数CHB患者需要接受长期抗病毒治疗,临床工作者对CHB患者开始治疗前就需要周密考虑持续用药3年、5年甚至更长时间之后的问题,慎重把握患者初次治疗的宝贵机会。

首先,患者要不要治,能不能治?尚处于免疫耐受期的患者没有明显肝脏病变,如果使用核苷类药物进行治疗,疗效较差,而且更加容易产生耐药,使用IFN治疗疗效也不理想。进入清除期的患者有相当部分未经治疗就会产生自发清除。所以,把握合适的时机,选择合适的患者进行治疗非常重要。

一旦开始治疗,特别是选择核苷(酸)类药物开始治疗后,耐药就成为困扰患者的一大难题。耐药不仅会降低药物本身的抗病毒疗效,导致肝脏疾病的进展,更会因为交叉耐药而显著影响后续其他药物的疗效。不但导致治疗成本增加,更让患者失去了选择更有效药物的治疗机会,人为制造了难治性人群,这应该引起医务人员的足够重视。

总之,对于一个初次接受抗病毒治疗的CHB患者,“预防耐药”远胜于“治疗耐药”,通过慎重选择合理的初治药物,在初次治疗时就选择抗病毒能力强、耐药发生率低的药物是长期控制病情的理想用药策略。