乙肝抗病毒治疗中耐药的防范

　　宁波大学医学院附属医院肝内科　　宁波市肝健康俱乐部专家指导委员会主任 王德扬

　　随着乙肝科学防治知识的普及和规范化治疗的推行，接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者越来越多。通过对乙肝病毒的持续抑制，大多有效地控制了疾病的进展，使肝硬化和肝癌的发生率下降，生活质量明显改善，因而普遍树立了长期治疗的理念，充满了战胜乙肝的信心。多数患者与医生选用口服抗病毒药物，即核苷类似物进行抗病毒治疗。这类药物已上市并用于临床治疗的有拉米夫定（贺普丁）、阿德福韦（贺维力、代丁、名正）、恩替卡韦（博路定）和替比夫定（素比伏）。它们的共同特点是能有效抑制病毒复制，又方便服用，且很少不良反应。但也有共同的缺点是随着治疗时间的延长，都有发生病毒耐药变异的可能（尽管发生变异的概率不同），从而使药物失效，病毒反弹，甚至有少数肝功能恶化。目前，这个耐药问题已在一定程度上困扰着医生和病人。有的医生怕冒耐药变异的风险，对有需要进行抗病毒治疗的病人也不积极劝导其作规范化的抗病毒治疗，使不少病人贻误了及时治疗的机会。有的病人怕接受抗病毒治疗后会产生耐药将来无药可医，因而忧心忡忡。其实，这些担心在目前已并不重要。

　　国内外早已对核苷类药物的耐药引起了高度重视，相关的研究不断取得进展，加上新药的增多，因而有了更多减少和控制耐药的措施。我国众多临床专家和医生结合国情，从实践中总结和积累了大量的经验。所以，我们认为，在乙肝长期抗病毒治疗中，病毒耐药变异虽有可能发生，但已有办法可以预防和预测，并可将耐药率及其风险减至最低限度，实现持续抑制乙肝病毒复制，最终延缓和阻止疾病进展。归纳现有的研究成果和临床经验，主要有以下几条：

　　第一，尽可能选用抗病毒疗效强、耐药率低的抗病毒药物。这是安全进行长期治疗的关键。目前尚没有直接头对头研究对比几种用于临床的核苷类似物的抗病毒疗效。但综合分析，目前国内外慢性乙肝防治指南和主流专家认可以及我们临床实践中体会到的抗病毒药物中，恩替卡韦、替比夫定的抗病毒疗效最强，拉米夫定次之，阿德福韦较弱。恩替卡韦初治患者，早在治疗10天时即出现显著的抗病毒活性，HBV DNA降幅大，达到HBV DNA p;lt;300拷贝/毫升的比例高（4年>90%）。替比夫定同样可强效抑制HBV DNA复制，治疗1年时HBeAg阳性和阴性患者，HBV下降值分别达到6.3个对数值（Log10）和5.5个对数值（Log10），同时具有较高的HBeAg血清转换率，1年的HBeAg血清转换率达25%。拉米夫定治疗已积累长达8年以及几十万例的实际临床应用经验，结果表明，经治疗后，其血清HBV DNA水平明显下降，或降至不可测水平，并减少肝病并发症，延缓疾病进展，随着应用时间延长，HBeAg血清转换率随之提高。阿德福韦抗病毒活性起效较慢，但144周时有48%HBV DNA降至不能测出水平，240周时达到67%，特别对拉米夫定发生耐药变异的病毒更为有效。

　　四种核苷类药物的耐药发生率比较，最低的是恩替卡韦，初治患者4年病毒耐药变异率仅1%～2%，这主要是恩替卡韦具有高基因屏障，因而不易产生耐药。其次耐药发生率较低的是阿德福韦，初治患者2年、3年、4年和5年病毒耐药变异率分别为3%、11%、18%和29%。再其次是替比夫定，1年病毒耐药的变异率为2%～7%（HBeAg阴性患者）和4.4%（HBeAg阳性患者），2年时分别为9%和20%左右。相对比较，拉米夫定，应用时间最长，耐药发生率也居首位，1年、2年、3年、4年和5年分别为7%、18%、35%、57%和69%，但5年以上耐药发生率不再提升。

　　从以上综合分析，现有核苷类药物中，兼有强效、低耐药特点是恩替卡韦，但其价格较贵，对有条件的初治病人，选该药能较好达到长期治疗、持续获益的目的。但对已患有癌症或癌症倾向的病人以慎用为宜。同时，我们期待着该药早日降价，让更多需要的病人用得起。

　　第二，按HBV路线图治疗，预防耐药发生。近年来，国际肝病和病毒学家提出的定义为“路线图概念”（Roadmap Concept）的治疗计划，推荐治疗时监测血清HBV DNA临床受抑制程度来预测长期疗效。替比夫定全球临床试验研究结果表明，24周时HBV DHA<300拷贝/毫升的HBeAg阳性患者2年HBV DNA检测不到率和HBeAg血清转换率均显著高于24周时HBV DNA>4Log10的患者，分别为83%和46%，而耐药率明显低于24周时>4Log10的患者，HBeAg阳性和阴性患者分别为4%和2%。这表明，如果抗病毒治疗的早期效果越好，则长期疗效会更好，耐药发生率也会更低；反之，病毒复制时间越长，长期治疗效果较差，耐药的风险也高。因此认为治疗后HBV DNA水平是预测疗效和耐药的更好指标。治疗路线图的关键在于关注采用血清HBV水平来预测治疗效果的2个“时间点”。第一个时间点是12周时评价初始效果，医学上称初始应答，即在治疗12周时，患者血清HBV DNA水平下降大于或等于1个Log则为初始应答，可继续治疗；如血清HBV DNA下降小于1个Log，则为原发治疗失败。对那些非依从性导致的原发治疗失败，则应改变治疗方案。第二个时间点是24周时评价早期应答。即在治疗24周时，血清HBV DNA降至<300拷贝/毫升，表明早期抑制病毒效果好，医学上称为“完全应答”，可继续原治疗；如HBV DNA只降至300～104拷贝/毫升，表明治疗有效，但不完全，称为“部分应答”。这类患者若所用药物对耐药具有较低屏降（如拉米夫定），则需加用无交叉耐药的药物（如阿德福韦）；若所用药物具有高基因屏障（如恩替卡韦），应继续治疗持续48周以上。若所用药物具有延迟抗病毒效应、药物对耐药具有较高的基因屏障（如阿德福韦），继续治疗至48周时HBV DNA平稳下降或几乎测不到，则继续原治疗，如HBV DNA不能下降，则应改变治疗方案。如果24周时HBV DNA水平≥2000单位/毫升（≥104拷贝/毫升），表示抑制病毒效果不好，称为“不充分应答”，如患者持续处于这一水平，多会引起病毒耐药和病毒反弹，必须更改治疗方案。总之，路线图的应用，可以改善患者的个体化治疗，有助于提高远期疗效，预防耐药发生。因此，不论开始时选择何种方案，一旦实施后都更注意做到及时监察HBV DNA的水平，掌握HBV DNA下降的速度和幅度，下降速度越快、幅度越大，抑制病毒效果就越好，耐药变异机会会更少。在12周的时间点主要评估原发治疗失败，特别在24周的时间点评估治疗不理想的情况，进而及时调整治疗方案更为重要 , 故被称为是个关系到未来治疗成败的“决策点”，又称为“拐点”。

　　第三，联合抗病毒治疗可减少耐药发生。由于抗病毒药物的不断增多，联合疗法可能成为未来的方向，目标是减少耐药，使毒性最小化，疗效最大化。理想是两种不同作用机制药物的联合治疗。目前应用较多的是在出现病毒突破的病人采用“加药”的方案（使用没有交叉耐药的药物），例如拉米夫定耐药加阿德福韦联合治疗，可控制大多数患者病毒复制，3年后，ADV耐药出现的危险很低。近来有倡导很早期的加药治疗和初治联合治疗来预防、推迟耐药出现。在应用拉米夫定单药治疗6个月后，如HBV DNA>104拷贝/毫升者，联合应用阿德福韦10毫克/天，3年时拉米夫定耐药病毒变异率明显降低，并可取得持久的疗效。对初治联合治疗意见还不一致，国外最新的认识是：口服联合抗病毒药物治疗并不增加病毒抑制；聚乙二醇干扰素联合拉米夫定可更强地抑制病毒；聚乙二醇干扰素治疗后序贯核苷类的疗效有待观察；联合疗法可减少耐药发生。根据以上共识，我们认为初治病人的联合治疗仍应有选择性的谨慎使用。

　　第四，辅用免疫调节药物可能减少耐药发生。常用的有各种胸腺制剂（如胸腺肽α-1针、胸腺肽肠溶片）扶正类中药（如人参、黄芪、党参）等。有报道，拉米夫定和胸腺肽α-1联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。作者经治的口服抗病毒治疗病例，凡同时辅用上述不同类型免疫调节药物者，发生耐药的病例相对比较少见，但因未作严密对照观察，缺乏确切证据。其中1例还成功实现了HBsAg阴转，令人鼓舞。

　　（专家门诊：每星期一、四上午）

诚心关爱乙肝患者

　　推进乙肝科学防治

　　———市肝健康俱乐部举行成立1周年庆典暨大型《爱肝爱健康》咨询活动

宁波市肝健康俱乐部是由宁波市老医药卫生工作者协会（宁波老卫协）为主，与宁波市传染病医院（宁波市肝病医院）和解放军113医院共同发起，并经宁波市民政局、宁波市卫生局批准的一个全市性纯公益性的《爱肝爱健康》二级民间组织，隶属宁波老卫协，全称为宁波市老医药卫生工作者协会肝健康俱乐部。一年来，贯彻“以人为本，相互关爱，携手同心，战胜肝病”的宗旨，在党和政府的关怀和全社会的支持下，通过市内一批德高望重并热心公益事业的老专家和关注乙肝防治的社会志愿工作者共同努力，“致力于普及正确的肝病防治知识，推动病毒性肝炎和肝病的科学防治，倡导健康生活方式，提高全民素质，构建和谐社会”，做了大量有益的工作，受到了乙肝患者和携带者及其家属的普遍欢迎，在全社会引起了良好的反响。在今年9月16日市肝健康俱乐部成立1周年的庆祝大会上，专程从北京来参加大会的原卫生部疾病控制司司长、中国肝炎防治基金会常务副会长王钊教授指出：“面对病毒性肝炎和相关肝病在我国长期肆疟、危害深重的严峻现实，宁波市一大批崇尚科学、医术精湛、富有事业心和社会责任感的老专家、老教授自觉组织起来，在市卫生局、民政局、科协、各医疗卫生机构和社会团体的关怀、支持下，成立了‘肝健康俱乐部’。在短短一年时间里，围绕着‘爱肝爱健康’开展了大量的科普知识宣传、专业技术培训、直接与患者面对面的咨询指导专家活动，形式多样、内容丰富，最可贵的是贯穿在这些活动中的严谨的科学性、医学专业技术的绝对学术权威性、极其鲜明的政策性……。”宁波市卫生局王仁元副局长指出：“宁波市肝健康俱乐部作为一支乙肝防治的重要社会力量，从去年9月成立以来，组建了一支以老专家为主体和指导的乙肝防治队伍，积极参与由卫生部和中国肝炎防治基金会发起的《全国肝炎防治大型宣传活动》，先后举办了一系列的报告会、专题讲座，专家与病员面对面交流座谈会、联谊会，并通过媒体和《科学保健》杂志，全面解读和宣传卫生部颁发的《预防控制乙肝宣传教育要点》和中华医学会颁发的我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》，并对全市社区医生开展了《要点》、《指南》的系统化培训，对推进我市乙肝防治起到了很大的作用，现在全市已初步形成了‘携手同心、共抗乙肝’的良好氛围。”宁波市科协吴根茂副主席、宁波市社团管理局陈志伟局长也到会热烈祝贺，并给予积极支持和鼓励。

　　市肝健康俱乐部主要发起者和负责人王德扬教授在庆典大会上作了《推进乙肝科学防治》的主题报告，并强调指出俱乐部要争取成为宁波乙肝患者之家，专家与病人沟通的桥梁和纽带，正确及时提供防治肝病信息的咨询平台。俱乐部工作目标是：普及正确的肝病防治知识、传递最新肝炎研究信息；倡导全社会关爱乙肝病毒携带者和乙肝患者；倡导科学保健生活方式；组建一支热心于“爱肝爱健康”的阳光科普志愿者队伍，开展长期持续的公益活动。俱乐部的活动形式包括：定期（每季1次）举办科普讲座，普及肝病防治的基本知识，传递国内外肝病防治最新信息；建立专家服务日，专家与患者面对面交流与咨询，每年开展一次以上大型咨询活动；老卫协举办的《科学保健》杂志开僻专栏，发表市内外权威专家有关肝病的专稿或综合答复会员提问；与媒体合作，宣传肝病防治知识，普及相关法律知识；深入乡村和社区，宣传防治乙肝和肝病的科普知识。他代表俱乐部承诺：凡自愿加入俱乐部的会员，可优先参加俱乐部举办的各项公益活动，优先获取科普资料，并享受每年2次俱乐部特聘专家成员（另行分布）的免费专家门诊。

　　会员代表在庆典大会作了热情洋溢的发言，感谢俱乐部专家和志愿工作者的关爱，畅谈了接受肝病防治正确新知识后对自我保健和规范治疗的收益，并代表会员表达了对俱乐部工作新的期望。庆典大会开得隆重、热烈、务实。

　　大会后紧接着举行了科普报告会和专家咨询，报告会的主题是：“乙肝治疗，怎样优化？（资料刊于《科学保健》2007年第2期，也可点击《战胜乙肝网》HBVER.COM查看，由俱乐部专家指导委员会主任、宁大附院肝内科王德扬教授演讲）。志愿参加咨询的肝病专家有：缪正狄、唐锡尔、张元奎、周镇江、范平、应豪、刘美云、李炎戌、章巧月、张君鸣、周建芳、王建华等，其他特邀专家还有呼吸专家沈庄夫、肾病专家张祖懿、消化专家孟祥忠、童楚盛、张新军、秦丽君等。专家们热情与患者面对面交流，并耐心回答提问，彼此和谐相处，给前来咨询的每一个人留下了深刻的印象。宁波晚报（见9.20）、宁波电视台分别作了报道。

　　市肝健康俱乐部庆典及大型咨询活动，由宁大附院协助承办并分别在该院设施完善的国际学术会议厅和宽畅、舒适的门诊候诊大厅顺利举行，主办方和到会者一致感谢宁大附院的大力支持和优良服务。

　　积极参与、支持和资助本次庆典活动的有：宁波市传染病医院、解放军113医院、宁波虹桥医院、品康肝病专科门诊部、中美上海施贵宝制药、葛兰素史克、北京诺华制药、深圳康哲药业、成都国嘉药业、宁波泰康红豆杉生物制药、海南康利药业、西安迪赛生物制药、德国拜耳医药保健、北大维信生物科技等，在此一并致谢。