肝癌肝移植术后复发防治：现在进行时

复旦大学附属中山医院 樊嘉 徐泱

肝细胞肝癌（以下简称肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一。根据中国肝移植注册中心的数据，截至2008年底，共登记13331例肝移植者，其中肝癌肝移植约占50%，但其5年生存率仅50％左右。我们中心的研究资料显示，肝癌肝移植术后5年内，有24.8%出现肝癌复发，因复发死亡者占全部死亡人数的57.1%。因此，选择合适的肝癌肝移植适应证、降低术后复发率，提高我国肝癌肝移植的整体疗效是我们必须面对的重要课题之一。在《原发性肝癌规范化诊治专家共识》中，对肝癌肝移植的病例选择及术后复发的防治着墨不多，本文将就此展开讨论。

1 肝癌肝移植术后复发影响因素

目前，肝癌肝移植术后肝癌复发的确切机制尚不清楚，其相关影响因素如下。

病例选择

国内外众多移植中心的经验表明，选择合适的适应证是影响肝癌肝移植术后肝癌复发的最关键因素。1996年，意大利学者首先提出了米兰（Milan）标准（单个肿瘤直径≤5 cm或多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3 cm），并逐渐在国际上得到推广。2001年美国加州大学旧金山分校提出的UCSF标准，较Milan标准扩大了适应证范围，同时术后复发率无明显增加。

我国上海肝癌肝移植协作组在分析了2001-2007年1078例肝癌肝移植病例的基础上，提出了"上海标准"（原名"上海复旦标准"），即单发肿瘤直径≤9 cm，或多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5 cm、全部肿瘤直径总和≤9 cm，无大血管（包括门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉）侵犯、淋巴结转移和肝外转移。"上海标准"、"杭州标准"和"成都标准"等国内标准在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下，显著扩大了肝癌肝移植的适应证范围，但仍有待高水平的循证医学证据支持并形成相对统一的中国标准。

免疫抑制剂

如何正确使用免疫抑制剂，在抑制术后排斥反应与过度抑制引起肿瘤生长间求得平衡，应是肝癌肝移植要特别考虑的问题。

激素可明确促进肿瘤复发及其他不良反应，可以考虑在肝移植术后3～6个月停用。应尽早减少环孢素A（CsA）或他克莫司（FK506）的用量，但这仍然存在争议。初步实验显示，雷帕霉素（RPM）对于多种肿瘤细胞具有抑制效应。抗白介素-2（IL-2）受体抗体达利珠单抗和巴利昔单抗一般不作为免疫抑制维持药物，因此，对肝癌肝移植术后肝癌复发的影响比较小。

移植前治疗史

目前常用的围手术期辅助治疗包括肝动脉化疗栓塞（TACE）、全身化疗、瘤内无水酒精注射（PEI）和射频消融等。目前，尚不能明确移植前TACE对肝癌患者生存的影响。上海肝癌肝移植协作组的统计数据表明，移植前的辅助治疗对于肝癌肝移植患者的预后无显著影响，但这并不等于术前治疗完全无益，实际上，由于等待供体期间肿瘤的持续生长，采用适当的治疗措施控制肿瘤的发展，可以显著减少受体的排除率。此外，一些本无移植指征的大肝癌患者在治疗后，可能因肿瘤缩小而获得肝移植机会。

临床病理因素

在所有反映肿瘤生物学活性的指标中，血管侵犯和淋巴结转移可能是影响最大的两个因素。总体来说，术前已有大血管癌栓或淋巴结转移者，肿瘤恶性程度较高，术后极易转移和复发。

埃德蒙森（Edmondson）-斯坦纳（Steiner）分级为Ⅲ～Ⅳ级（低分化）肝癌患者较Ⅰ～Ⅱ级（中、高分化）肝癌患者的术后无瘤生存率显著下降，复发率明显升高。同样，脉管内有镜下癌栓患者的无瘤生存率显著下降，死亡率及复发率也显著增加。肿瘤无包膜或包膜不完整患者的死亡率及复发率显著上升。

肿瘤相关标志物

甲胎蛋白（AFP）仍是迄今最好的肝癌诊断和预测指标，对于肝癌肝移植同样具有很好的预后预测价值。

我们的统计资料显示，术前AFP高于300 ng/dl者较低于此限者的术后生存率及无瘤生存率显著下降，死亡率及复发率显著升高。研究显示，血小板衍化内皮细胞生长因子（PD-ECGF）、CD34（造血干细胞的一种表面抗原）、骨桥蛋白（OPN）、p53（一种抑癌基因）、细胞角蛋白（CK）19等可能是肝癌肝移植术后复发的标志物，但仍待进一步证实。

肝移植示意图

2 肝癌肝移植术后复发预防

影响因素

围手术期化疗 目前，对于肝癌肝移植围手术期化疗的长期疗效还有争议。对符合Milan标准者不推荐采用围手术期化疗。而对于超过Milan标准者，上海肝癌肝移植协作组及其他许多移植中心的数据显示，围手术期辅助化疗有益。

肝移植术前化疗包括全身化疗和TACE。TACE的真正意义是预防等待肝移植期间的肿瘤进展，对较大的肿瘤可能起到降期作用，从而增加肝移植的手术机会。肝移植术中及术后化疗的目的在于杀灭术前及术中微转移的癌细胞，降低术后复发率。多项研究表明，术中、术后化疗可改善生存。术前治疗可不用特别考虑肝脏毒性,但由于术后须长期应用免疫抑制剂，故术后在选择药物及其剂量上要加以权衡。

RPM RPM被证实在体内外均有抗肿瘤作用。目前许多移植中心已经逐步开始应用RPM作为移植术后维持免疫抑制状态的主导药物。但RPM对肝癌肝移植的作用仍须前瞻性临床随机对照试验的验证。

预防策略

术前预防 选择合适的适应证是预防移植术后复发的最主要因素。如果待移植肝癌患者等待供肝时间过长，可能会因为肿瘤生长而增加移植后肝癌复发的机会。因而，对估计等待时间超过1个月者，可选择以下治疗：TACE常为肝癌患者非手术治疗首选；PEI适于肿瘤≤3 cm，肿瘤数目≤3个者；射频消融术或氩氦刀治疗适于肿瘤≤5 cm者。

术中预防 移植术中的操作、处理对于术后肝癌复发具有显著影响。术中应尽量避免手术操作造成的肝脏肿瘤转移和播散。在手术方式上建议采用经典原位肝移植术式，有助于完整切除腔静脉和后腹膜淋巴组织。同时要严格掌握无瘤原则。预先结扎一侧门静脉分支或门静脉主干。术中静脉注射丝裂霉素、5-氟尿嘧啶或表柔比星可能对于减少术后复发有益。此外，术中甲泼尼龙琥珀酸钠用量可减为500 mg，甚至完全不用激素（使用达利珠单抗或巴利昔单抗替代）。

术后预防 除肝移植术后常规处理外，需特别注意免疫抑制剂的使用和术后抗肿瘤化疗。免疫抑制剂应用方案：FK506或CsA、吗替麦考酚酯（MMF）、糖皮质激素（逐步减量，尽早停药）。术后化疗可能具有抑制和清除体内可能残存肿瘤细胞的作用，建议对超过Milan标准、有血管侵犯或镜下癌栓者均可使用化疗。

3 肝癌肝移植术后复发治疗

术后定期复查AFP、肝功等对术后复发的早期诊断至关重要。

肝内复发

复发肿瘤位于一侧肝叶，特别是单发、无其他禁忌证者可选择复发肝癌切除术；肝脏局部肿瘤复发、排除远处转移、无其他手术禁忌证者，可考虑再次肝脏移植，但应特别慎重；根据TACE、PEI、射频消融和氩氦刀各自适应证进行选择。

远处转移

肺转移：肿瘤局限、无禁忌证者，考虑肺叶切除；无法手术的肺转移灶考虑放疗，口服卡培他滨化疗可能对部分患者起到缓解肿瘤发展的作用；射频消融术和氩氦刀治疗可能对于肿瘤≤5 cm的患者有效。骨转移：可采用局部放疗和药物治疗（唑来膦酸）。全身多脏器转移：可在上述治疗的同时选用全身化疗、口服分子靶向药物索拉非尼等。