拉米夫定＋小剂量HBIG能根除移植肝脏残余感染,有效防止乙肝复发

编者按 目前，全世界有３．５亿慢性乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）携带者。我国的ＨＢＶ携带率达９．７５％，慢性乙型肝炎病人约为３０００万。因此，慢性乙型肝炎已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。自本期开始，本报将推出慢性乙肝专栏，介绍慢性乙型肝炎的发病机制、治疗、流行病学及预防等方面的最新进展，敬请读者关注。 晓毓

本报讯 由新西兰与澳大利亚学者共同完成的一项研究显示，拉米夫定与小剂量乙肝免疫球蛋白ＨＢＩＧ联合应用能有效预防乙肝病人肝脏移植术后的乙肝复发及移植肝脏的乙肝病毒感染。[摘自第５３届美国肝病学会年会汇编 Hepatology 2002,36(4)]

尽管大剂量ＨＢＩＧ（１００００ ＩＵ／月）静注可以预防乙肝复发，但ＨＢＶ仍长期存在于血清和肝脏中，因而病人需要进行终身治疗。对ＨＢＩＧ小剂量（４００～８００ ＩＵ／月）肌注与拉米夫定联合应用的有效性先前已有过报道，本研究旨在对该治疗方案进行大样本长期随访队列研究，以探讨其对晚期乙肝复发及潜在的移植肝脏ＨＢＶ感染的预防作用。

研究人员对澳大利亚和新西兰的乙肝相关晚期肝病病人在肝移植术后接受小剂量ＨＢＩＧ加拉米夫定联合治疗进行了观察。移植术前，血清ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（杂交或ＰＣＲ法）的病人接受了拉米夫定治疗（１００ ｍｇ／天）；移植术后，所有病人均接受拉米夫定（１００ ｍｇ／天）加ＨＢＩＧ（４００或８００ Ｕ／天）肌注治疗一周，然后改为每月一次。在移植前和移植术后定期进行血清ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ和ＨＢｓＡｂ检测，采用表面基因测序法检测ＨＢＶ的基因型。分别在拉米夫定治疗前和肝移植后１２个月检测病人血清ＨＢＶ ＤＮＡ水平。在一个中心，还对摘除肝脏的乙肝病毒共价闭合环状ＤＮＡ（ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ）水平进行检测。对植入的肝脏也按常规每年进行一次肝活检（ｎ＝２５）。

结果显示，①移植前：１９９６年２月至２００２年４月间，共有１０７例肝移植受者接受了小剂量ＨＢＩＧ加拉米夫定联合治疗，其中男性９６例，中位年龄为５０岁（２８～６７岁），亚洲人占４１％，欧洲人２６％，波利尼西亚人２４％，地中海人７％，阿拉伯人２％。移植前，ＨＢｅＡｇ阳性的病人为３６％，ＨＢＶ ＤＮＡ阳性者为６９％（中位水平为４６ ｐｇ／ｍｌ），移植前使用拉米夫定的中位疗程为６３天（２～１０９天）。到移植时，仅３３％病人的血清ＨＢＶ ＤＮＡ阳性。所有摘除的肝脏均可检测到ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ，与ＨＢｅＡｇ阴性的病人相比，ＨＢｅＡｇ阳性病人摘除的肝脏中ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ水平较高（平均为８．６拷贝／等值人类基因 对 ０．０３拷贝／等值人类基因，Ｐ＝０．０１８）。②移植后：病人的中位随访期为８０３天（７～２２９９天），有１４例病人死亡，均不是死于乙肝复发。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存计算法得出的病人１年和５年生存率分别为９０％和８０％，与非乙肝的肝移植病人相似。病人的无乙肝复发１年和５年生存率均为９８％。２例病人（ＨＢＩＧ注射剂量为４００ ＩＵ／月）分别在移植后８和１１ 个月出现血清ＨＢｓＡｇ阳性、ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（＞１０００ ｐｇ／ｍｌ）和急性移植物功能衰竭。这２例病人均为基因型拉米夫定耐药，正接受阿德福韦治疗。另有２例肝细胞癌复发的病人在移植后１７和２１个月出现ＨＢｓＡｇ阳性，但血清ＨＢＶ ＤＮＡ仍为阴性，无肝炎复发。其余１０３例病人血清ＨＢｓＡｇ和ＨＢＶ ＤＮＡ持续阴性，一年时ＨＢｓＡｂ中位水平为１１４ ＩＵ／ｍｌ（３９～１０００ ＩＵ／ｍｌ）。在移植１或２年后，所有病人的肝组织均未检测到ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ。

研究表明，拉米夫定加小剂量ＨＢＩＧ联合治疗能有效预防ＨＢＶ复发，其成本还不到标准大剂量治疗方案的１０％。另外，长期应用可清除肝脏和血清中的ＨＢＶ复制标志物，而无需考虑移植前是否存在ＨＢＶ复制。植入肝脏的ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ在移植１年或２年后仍为阴性的病人，乙肝复发的危险性较低，可考虑后期停用ＨＢＩＧ。

舒扬 责任编辑 田晓青