中国制造：“救命药”人血白蛋白如何打造

中国制造：“救命药”如何打造

中国制造：“救命药”如何打造

　　共同打造有质量的生活，这里是每周质量报告，大家好。人血白蛋白是一种用于临床急救的特殊药品，和其他药品不同，它的原料来自于正常人的血液或血浆。如果原料出了问题，就会给用药安全埋下极大的隐患，所以人血白蛋白的安全性一直受到特别的关注。我们国家对于这类血液制品的原料采集、病毒检测、工艺流程、生产条件和病毒灭活都有着严格的规定和监管。从原料的采集到产品的出厂整个链条很长，工艺要求也相当的严格，那么生产企业如何确保这些产品的质量，保证消费者的安全呢?

　　2006年，我国人血白蛋白已经成为全国医院所有药品购药金额最多的药品。作为临床上抢救包括癌症在内重症和急救病人的重要药品，人血白蛋白在我国和其他血液制品一样被列为特殊药品进行管理，由于这一类药品原料的血浆质量直接关系到产品质量，所以国家从原料血浆的采集开始就有着严格的操作规范。在我国药品质量标准《中国药典》中关于血液制品原料血浆规程规定：供血浆者应一人一卡，采浆间隔不得短于2周，必须严格执行供血浆间隔规定，不得缩短限期，频繁供血浆。到底相关企业有没有严格按照《中国药典》的规定采血浆呢？记者来到全国最大的一家血液制品的生产企业华兰生物股份有限公司进行调查。

　　一大早，贵州贵定县村民柳忠斌和同村的几个朋友来到这家企业位于贵州龙里县的采浆站。在身份审核窗口，柳忠斌把他的采浆卡递给工作人员。记者注意到，这张采浆卡上除了他的照片外，标有他的姓名、卡号、血型等信息，另外，还有一个醒目的条形码和一个与之对应的编号01352。

　　华兰生物（龙里）采浆公司经理 崔晓虎

　　我们现在使用这套条码系统能对供浆员的身份进行有效识别，间隔时间每次来了刷卡以后都可以有提示的。

　　当工作人员对柳忠斌卡上的条码进行扫描后，电脑屏幕上立刻显示出他的上一次采浆距现在已经有16天，符合《中国药典》采浆间隔不得短于两周的规定，当天能够进行采浆。

　　工作人员介绍说，和国际上通行的采浆方法一样，我国的采浆站用最先进的全自动单采浆仪把供浆员血液里的红血球、血小板等主要成分分离出来，重新输回供浆员体内，只把血液中的组织液——血浆抽取出来。这和采血的完全概念不同，由于血浆的主要成分为蛋白质和水，加上国家将供浆员供浆间隔定为每14天供一次，每次供浆量为600毫升，远低于国外的采浆频次和数量，因此不会对人的健康产生任何危害。供浆员所带采浆卡上的条码，除了能记录供浆员每次供浆的时间外，还能记录他每次检测的结果，一旦在检查和化验中出现任何异常，供浆员将被随时淘汰。

　　在通过了系统的身份核验后，系统给柳忠斌打印了一张条码纸，条码上标明了和他献浆卡条码一样的编号01352。他拿着这张条码纸和献浆卡来到了体检室。

　　医生对他进行了血压、脉搏、和内科严格检查。检查完毕并填上检查结果后，系统对他的数据进行了自动判别。全面合格之后，柳忠斌他们才被系统允许可以采集血浆样本。

　　在这个血浆样本的采集处我们看到每个采浆员手上都带着三样东西，一个是标有条形码的试管，还有一张条码纸，还有本身的采浆卡。这三个东西有一个唯一相同的条形码，据工作人员介绍这个条形码将贯穿采浆员采浆的全过程以及随后血液制品的生产环节，对于保障原料血浆的质量有着非常重要的作用。

　　再次身份核对后，柳忠斌的血浆样品被装入到贴有他条形码的一次性试管里。在检测室，检测人员立刻用先进的试剂盒对血浆样品进行逐一检测。

　　两小时后，电脑显示出检测的结果，柳忠斌的各项检测结果都为阴性，其他供浆员的血浆样本的检测也都呈现阴性。

　　在采浆室外的大厅，柳忠斌的条码被再次扫入电脑，逐一核对并确认无误后，他才被允许套上鞋套，进入机器采浆厅。

　　华兰生物董事长 安康

　　从1998年国家实行机器采浆以来到现在全国没有发生一例因为采浆造成的乙肝、艾滋、丙肝的污染。机采浆全部用的是密封的设备，所用的耗材都是一次性的，都是有国家批准文号的产品，采浆过程中献血源的筛选、血液的检测，采浆条件，人流物流，包括血液的保存都制订了严格的标准。只有把这些标准执行好才能保证血液制品安全

　　供浆员献浆完毕后，采好血浆的收集袋连同一根长长的导管被工作人员截了下来。随后，这些带着导管的血浆袋被迅速送到一间小屋里。只见工作人员将导管末端用热合仪封闭后，将采集袋里的血浆挤向导管。当导管里的血浆注满以后，工作人员迅速地在热合仪上将导管分成了三截。

　　工作人员

　　我们这里本身采集之前都检验合格的，但是必须要留第一节标本，保存期是半年，要等总公司那边用血浆的时候用第二节标本做化验，如果不合格的话用第三节做复查。

　　《中国药典》规定：血浆袋标签上应包括供血浆者的姓名、卡号、血型、血浆编号、采血浆日期、血浆重量及单采血浆站名称。记者发现，柳忠斌的血浆袋标签上印制的编号和他进入浆站以来一直伴随着他的条码纸一样都是01352，上面的采血浆日期标明为2007年7月25日。条码印好后，工作人员随即把另外几个标有01352的小条码贴在了三截导管上。

　　根据《中国药典》规定：血浆采集后，应在6小时内冻结，置于-20℃以下保存。这批血浆随即被送到了急冻室，经过4小时后，冻好的血浆被移送到了-20℃的冷库里保存。

　　用这个像身份证一样的条码和编号贯穿采浆环节的各个环节，这种杜绝人为因素的控制方法既便捷、方便又准确、可靠。不仅如此，这个条码还将一直伴随接下来的所有生产环节，以确保这类血液制品的安全。

　　经过几天的长途跋涉，从贵州各个浆站收集的血浆用冷藏车运到了这家企业的生产总部。据企业的工作人员告诉记者，我们一直关注的那袋条码为01352的血浆也在其中。在冷藏车车门打开的同时，工作人员迅速将挂在车里的一个黄匣子取了出来。

　　华兰生物总经理 林小军

　　这是一个冷藏运输车的自动温度记录仪，它每三个小时要自动记录一下，记录的数据完全储存到盒里面，人工是不能改变的，原料血浆里面富含有丰富的蛋白质和凝血因子，对温度非常敏感，为了保证它的活性和它的稳定性和质量，所以我们还每小时规定我们的员工要由人工检测它的温度，保证汽车运输过程中它的温度万无一失。

　　《中国药典》规定：冰冻血浆应于-15℃以下运输，并有记录。记者注意到，由人工记录的温度显示，这一车血浆在运输过程中的温度都在-15℃以下。随后，记者来到工作人员的办公室，看到了从这个黄匣子里导出的数据。

　　工作人员

　　从现在的图表上可以看出来，冷藏车的升温过程和到达后的降温过程里面都是符合的，最低的温度是负17.5度，最高的温度是负15度，所以从这个图表可以看出来我们的血浆温度在运输过程中都是符合要求的。

　　符合运输温度控制的血浆被迅速转运到了储存库里，库房的温度显示为-24℃。完全符合国家规定。

　　随后，工人开始了投浆生产前的检验工作，他告诉记者，为了保证人血白蛋白和其他血液制品的质量，在生产之前原料血浆要通过三道防线的检测。只见他首先把在浆站保留的两截导管从浆袋上剪了下来。

　　工人

　　这个浆里面的小血浆跟大浆是一致的，所以我剪下来以后做化验，看看有没有病浆。如果有的话把这个病浆挑出来。

　　记者：根据这个条码就可以挑出来？

　　对，这个（导管上）条码跟这个（血浆袋上）是一致的，可以对一下。

　　接着，每个供浆员将导管里的血浆倒进了试管，他们献浆时贯穿始终的条码也被依次扫描，全自动的检测仪开始了用酶标法对血浆样本的检测。

　　检验人员

　　我们现在目前常规检测六项，有乙肝表面抗原、丙肝抗体、艾滋抗体、梅毒螺旋体、蛋白（含量）、转氨酶。

　　记者：要什么样的情况下才能把这个血浆投入到下一步的生产中间呢？

　　必须是六项全部合格才可以。

　　为了验证这种仪器的准确度，记者在检验人员的帮助下作了一个实验，在仪器工作的间隙，汲出了一点乙肝表面抗原的阳性对照标本注入试剂盒的空白位置——F8这个座标位置里。

　　一个小时后，试剂盒的检测结果出来了，在记者注入乙肝表面抗原的F8座标位置上，显现出黄色。

　　记者注意到，除了F8位置在电脑显示检测结果为阳性外，包括条码号为01352的那袋血浆样本在内，其他血浆样本的检测结果都是阴性。虽然用酶标法检测准确率很高。但是，检验人员告诉记者，为了保证血液制品的万无一失，这些血浆样本还必须要通过第二道安全防线——采用国际上最先进的PCR检测法来检测病毒核酸，从而进一步准确判定原料血浆是否安全。

　　在酶标法和PCR检测结果都合格之后，准备投料的血浆被送到了投料准备间消毒。在消毒间，记者注意到，这批血浆并不是柳忠斌他们7月25日献的那批浆，而是他们4月20日献的浆。工作人员告诉记者，这就是他们的第三道防线。

检验人员

　　根据国内专家研究认为，肝炎病毒从病毒感染到被检测出来还存在60到90天的窗口期，在这段时间内就目前的检测方法有可能存在漏检，所以我们将采集的合格的原料血浆一般要先存放90天，将献浆员的血浆标本经过再次的病毒筛查并且检测合格后才将其90天 之前的原料血浆投入生产，这样可以更好的保证原料血浆的安全性。

　　消毒完血浆后，工人们也开始了全面消毒，准备进入生产线。记者也和所携带的设备经过严格的消毒后才被允许进入生产现场。

　　工人

　　我们现所处的位置就是万级的缓冲过道， 我们进入这个万级缓冲过道要经过四次严格的更衣程序和手消毒，我们的衣服都是经过高压消毒的，就是为了防止人体的皮屑和尘类物质脱落，确保空气的洁净度。

　　进入生产线以后的血浆由工人将浆袋逐一剪开，统一倒进了融浆罐。原料血浆完全溶化后，通过密闭的管道输送进了人血白蛋白的蛋白分离间。

　　在蛋白分离间，空气洁净程度达到了每个培养皿里沉降菌数不超过3个的万级，原料血浆在事先设定好的反应条件下按步骤逐层分离出各种人凝血因子、人血白蛋白等产品，在这一过程中，为了保证每一批次的产品质量均一，所有的工作都是自动控制的。

　　华兰生物生产总监 马小伟

　　整个产品的输送过程中，包括在反映过程中在密闭的状态下进行的。在生产过程中制品不暴露，完全处于一个密封状态下，所有的控制都是自动控制，避免人为因素造成偏差的影响，使批与批的质量达到稳定。

　　当白蛋白从原料血浆中分离后，将通过密闭的管道送进病毒和生物的灭活罐。记者注意到，从这个灭活罐里还延伸出六根电线连接到了电脑上。

　　检测人员

　　我们在罐内设置了六个点，六根线就固定在这六个不同的位置，上中下三个部位。这个就是温度传感器通过这个设备实时监控温度，通过数据线传输到电脑上进行一个数据的记录。国家规定的温度控制标准是60度正负0.5度，在我们公司内控标准是正负0.2度，现在我们正在验证的数据是（正负）0.18度，完全符合国家的标准。我们通过这样一个温度分布均匀的测试，完全保证了人血白蛋白巴氏灭活的安全有效。

　　经过严格的病毒巴氏灭活之后，人血白蛋白通过密闭的管道进入到空气洁净度要求更高，达到每个培养皿上沉降菌数不超过1个的百级罐装区域。

　　在我的身后是目前国际上最先进的清洗灭菌以及分装的设备，在这条生产线上面瓶子从那边自动的往下面流，它的清洗和消毒环节都是在密闭空气洁净度要求程度非常高的百级条件下进行的。但是，我看到在生产线还有这样套着不锈钢环的小瓶，他们是起什么样的作用的呢？

　　华兰生物副总经理 潘若文

　　这个是用来检验分装装量的，我们每分钟一千瓶就要随机抽取一个空瓶称重，记下重量以后做好标记放到这个传送带上进行洗涤，当这个具有特殊标记的瓶子分装好制品以后我们要从分装线上取下称重，在两次瓶子的重量之差我们再根据密度折换成体积以来确保是否按照要求分装。

　　这时，检测人员正在称重的空瓶重量为54.94克，随后，这个空瓶被套上了21号不锈钢环送到了生产线上，当这个瓶子人血白蛋白之后，检验人员将它拿出包装线在一旁称重。《中国药典》关于生物制品分装规程规定：瓶装制品的实际分装量应多于标签标示量，分装50毫升补加1毫升，保证做到每瓶的抽出量不低于标签上所标明的数量。这时，记者注意到，装好产品的标记为21号的玻璃瓶重量为108.51克，减去空瓶重量得出内装产品的质量为53.57克，换算成体积为53.23毫升，完全符合国家规定。

　　从生产线下来，包装好的人血白蛋白需要在31℃的温度下孵放14天，看是否有变混变质现象。而从生产线上直接取得的同一批次人血白蛋白样品，连同监测生产环境是否达标的培养皿，也将放到不同温度的培养箱中进行细菌培养，只有两方面检验合格之后，才能把一个批次的人血白蛋白送进灯检室仔细检验外包装。

　　据工人介绍，像裂纹和匝口这样外包装不合格的产品大概占不到总产品的千分之五，但他们依然要通过逐瓶检验把它们挑出来。 每批次的人血白蛋白产品经过孵放、灯检之后，还将抽取同批次样品注射在白兔和小白鼠身上进行热源反应和生物毒性的试验。当每批次产品分别注入三只白兔体内后，温度传感器会将这三只兔子的体温变化直接传递到电脑上。这时，显示屏也将即时显现它们的温度变化情况。

　　检验人员

　　国家药典规定单只兔子升温不超过0.6度，（三只兔子）升温总和不超过1.4度，就说这个热源值合格。我们做的这批04028这批（三只兔子）升温总和是0.9度，小于1.4度，单只最高是0.4度，小于0.6度，所以判定这批人血白蛋白是合格的。

　　白兔的体温升高值符合国家规定标准值，小白鼠在注射后依然健康生长，无任何不良反应后，这批次的人血白蛋白产品才能进入2-8 ℃的仓库中储存，等待国家的批签发检验。

　　新乡市食品药品监督管理局驻华兰公司监督员 杨敬鹏

　　按照生物制品批签发要求必须由我们驻厂监督员现场抽样并封样，由他们企业送到中检所或者是北京市药品检验所进行检验，检验合格之后下发批签发合格证，然后公司根据这个合格证才能上市销售。

　　经过两个月，企业送检的人血白蛋白样品在经过国家药监局授权的药检所检验合格后才能取得国家批签发合格证。根据国家《生物制品批签发管理办法》规定:每一箱人血白蛋白产品都必须有批号相同的批签发合格证才能允许出厂，通过2-8℃的冷链运输车运送到各医院和医药批发单位。

　　据了解，今年以来，国家已开始在一些高风险药品生产企业实行驻厂监督员制度。目前，所有血液制品生产企业已经完成了派驻监督员的工作。各个企业也在监督员的监督下积极对生产环节进行整治，完善生产企业的日常监管和跟踪检查制度，消除安全隐患，防范重大制品事故的发生。同时，国家还制定了《药品GMP飞行检查规定》制度，依法严肃查处偷工减料、掺杂使假、违规生产等不法行为。目前，全国30多家血液制品生产厂家在生产过程中会随时接受到各级药监局不定期、不通知的全方位飞行检查。

　　药品质量关乎百姓生命。近年来，国家药监部门在药品生产企业中全面推行药品生产质量管理规范，也就是GMP，为了进一步提高血液制品的安全性，从明年开始，我们国家还将实施原料血浆检疫期制度，一项项新的措施将进一步完善对药品生产、流通、使用全过程的监管，确保药品质量，保障消费者的用药安全。共同打造有质量的生活，这里是每周质量报告，下周再见。