失代偿HBV肝硬化病人的处理

　　　　　　　　　　　　　　　　 复旦大学附属中山医院消化科 张顺财 涂传涛

　　慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染严重危害人类的健康，每年约100万人死于HBV相关性肝癌(HCC)及肝衰竭。肝移植已是终末期肝病及肝癌最后治疗措施；但大多数病人由于诸多原因不能进行肝移植治疗，因此适当的内科处理特别是抗病毒治疗就显得十分重要。

　　代偿期肝硬化5年生存率为84%，而失代偿期肝硬化的5年生存率仅为14%，死因大多为肝癌及肝衰竭。HBV复制是肝硬化恶化及死亡的主要原因，其他因素包括饮酒、同时感染(HCV,HDV, HIV)及免疫抑制剂的使用。

　　HBV感染者的HCC危险性与HBV复制、肝病严重程度及人口特征有关。尽管大多数病人在诊断HCC时HBV已不复制(HBeAb(＋)，HBV－DNA(－))，但研究表明，伴有ALT异常，HBeAg(＋)及HBV－DNA(＋)的HBV感染者更易患HCC，肝硬化患者较一般HBV感染者更易患HCC。

　　一、一般内科处理

　　首先评估肝病的严重程度及预后。Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分法及终末期肝病模式(Model for end-stage liver disease, MELD)评分法是较常用的方法。CTP简单、直观、容易计算，但CTP对病人的短期生存率预测能力较差，不能区分中度肝衰竭与重度肝衰竭。MELD虽能预测短期死亡率及更动态地评价肝脏的严重程度，但计算繁琐。

　　失代偿期HBV肝硬化的HBV复制趋于静止，但少数病人仍有HBV－DNA复制。应用抗病毒治疗可抑制HBV复制，预防肝病进一步进展。对HBV－DNA(－)者也需定期复查，以了解HBV是否重新复制。

　　对HBV感染者应强调重叠感染的预防，如注射HAV疫苗，戒酒、避免使用肝损药物、预防上消化道出血、肾功能衰竭及一般细菌和病毒感染的预防等也是防止肝病进一步损伤的重要措施。

　　对肝硬化患者应每2年检查胃镜一次，了解食管静脉曲张情况，对重度的静脉曲张应考虑β受体阻滞剂预防，对以往有出血史者需用内镜及药物预防，对反复出血者应考虑TIPS， 对自发性腹膜炎者需用抗菌素预防。这些措施虽然暂时有效，但也应考虑肝移植。

　　HCC监测：常用的是AFP及B超。异常凝血酶原时间可协助提高HCC早期检出率，改善预后。

　　抗病毒治疗

　　由于失代偿期肝硬化的自然史受HBV复制与否的影响，因此抗病毒治疗能减少肝坏死及稳定肝功能作用。

　　1．α-干扰素(IFN-α)：IFN-α虽对慢性乙型肝炎及部分代偿期HBV肝硬化有效，且能降低HCC发生率，但总的反应率很低(20%～30%)。由于IFN有感染及肝炎活动的并发症，因此在失代偿期HBV肝硬化中定为禁忌。

　　2．泛昔洛韦：泛昔洛韦是口服核苷酸类似物，由于其对HBV－DNA抑制效果较差，且有拉米夫定交叉变异株的产生，因此不推荐HBV感染中使用。更昔洛韦也由于较差的抗病毒作用及需静脉应用，不推荐使用。

　　3．拉米夫定：是口服核苷酸类似物，通过三磷酸拉米夫定与三磷酸脱氧胞苷竞争，从而抑制HBV－DNA合成。拉米夫定对90%以上病人有明显的HBV－DNA抑制作用，能改善肝脏炎症，降低ALT水平，没有骨髓毒性作用。在所有的失代偿期肝硬化研究资料中，未发现拉米夫定的线粒体毒性作用及其他未能预见的不良事件，因此拉米夫定对失代偿期肝硬化是安全的，但不是对所有病人都有效。临床改善往往在治疗后3－6月出现。对起效慢的病人拉米夫定可能不能阻止疾病的进展。对接受拉米夫定治疗的失代偿期HBV肝硬化的生存率研究发现，多数的死亡发生在6个月之内，决定死亡的关键因素是治疗前的CTP积分或肝病严重程度。因此对有条件行肝移植的严重失代偿期肝硬化应尽早行肝移植，对不能肝移植者，应用拉米夫定是延长生存率，缩短住院天数，提高生存质量的唯一希望。

　　4．拉米夫定耐药

　　拉米夫定治疗后1、2、3年HBV耐药变异率一般为17%、39%及57%，失代偿期肝硬化治疗后病毒变异率为7-20%。拉米夫定耐药通常发生在治疗后6个月，表现为HBV－DNA转阳及ALT增高。最常见为YMDD变异，常伴有上游区域变异，虽然研究认为变异株的毒力低于野生株，但有使肝病恶化导致死亡的报告。因此对用拉米夫定治疗者需定期监测HBV变异情况，以及时应用其他有效的抗病毒药物。

　　二、肝移植

　　失代偿期HBV肝硬化及HCC病人应用高剂量乙肝免疫球蛋白预防后，肝移植的生存率明显提高，但HBV再感染率高达20%－40%，再感染率的高低与移植前的HBV活动有关，抑制HBV复制可减少移植后乙肝的复发，移植后继续使用抗病毒治疗进一步减少HBV复发的危险。

　　1．拉米夫定预防：有报道单用拉米夫定治疗可预防肝移植后的乙肝复发，但随着时间的延长疗效下降。有一南美多中心研究中报告移植后1年和3年的再感染率为32%和41%。

　　2．高剂量乙肝免疫球蛋白＋拉米夫定预防：在一回顾性研究中59个病人接受HBIG＋拉米夫定预防，15月后无一病人有HBV感染，有人应用低剂量乙肝免疫球蛋白＋拉米夫定预防乙肝再感染率也低于10%。但有不同意见者。

　　肝移植是治疗严重的不可逆转肝衰竭的可靠方法，在美国每年约5000人进行肝移植，约5%为乙肝，所有病人均有肝硬化、门脉高压，CTP≥7分。另外，直径小于5cm的HCC也可安排肝移植评估。

　　有关HBV复发预防的最新建议

　　有关HBV复制的肝移植候选人何时进行拉米夫定治疗仍有争论。一方面，早期治疗可提高病人生存率、改善肝病严重程度，以使肝移植更安全，同时也可减少移植后乙肝复发，但是考虑到过早治疗有可能产生耐药，以致移植前病情恶化及移植后乙肝复发的机会增加，为此许多移植中心提倡移植前3个月开始治疗，但实际上确切时间很难掌握，在美国拉米夫定治疗时间定为MELD评分能确保病人活3个月开始。移植前已对拉米夫定耐药者应加用HBIG，更理想的是应用其他新的抗病毒药物。

　　新的抗病毒药物

　　1．阿德福韦：是一种新的核苷酸类似物，抑制HBV逆转录酶及DNA聚合酶。 III期临床已证明阿德福韦能有效地抑制HBV复制，改善肝组织学、降低ALT。对100多例失代偿期肝硬化拉米夫定耐药的患者研究认为，阿德福韦能抑制HBV－DNA和改善肝功能，由于目前研究病例数不多，不能排除对肾功能的影响，因此阿德福韦不作为一线用药，但对拉米夫定耐药者用作扑救治疗药物。有关对拉米夫定耐药者，停药改为阿德福韦还是两药共同应用尚无肯定结论。

　　2．恩替卡韦：也是一种核苷酸类似物，对HBV野生株及拉米夫定变异株均有抑制作用，III期临床还在进行中。

　　3．Tenofovir：初步证明有抑制HBV－DNA及拉米夫定耐药株作用，但对肝硬化失代偿期病人中的应用尚待更多的资料。