肝细胞癌诊治的几点临床思考

作者 天津市第三中心医院 韩涛
　　
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肝癌约100万例，我国约占一半。尽管肝癌的防治已取得显著进展，但其死亡率仍高居我国恶性肿瘤的第二位。肝癌的早期诊断率低，许多患者一旦确诊已是中晚期且缺乏根治手段，转移及复发率高是肝癌诊治的重要瓶颈问题。此外，目前肝癌的诊治有待进一步规范。面对肝癌防治存在的诸多问题，本文仅就临床的一些问题或困惑，谈几点粗浅的思考。
　　
肝癌患者越来越多的困惑
　　
肝癌发生的原因十分复杂，除HBV、HCV等病毒感染外，酗酒、脂肪肝等多种慢性肝病均可导致肝癌。本文仅以乙型肝炎相关性肝癌为例。虽然从流行病学资料已经证实：随着乙型肝炎疫苗的普遍接种以及有效的抗病毒药物的广泛应用，其发生率已有明显下降。然而，一些临床医生常有这样的困惑：为什么肝癌在肝病住院患者的比例不断攀升？虽然大多数文献报道抗病毒治疗可明显降低HCC的累积发生率，为何有些文献并没有显示类似的结论？为何一部分抗HBV治疗应答好的患者还会发生肝癌。
　　
事实上，循证医学证据及临床实践业已表明，临床诊治手段的进步，如有效的抗病毒治疗的确能够降低肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生率，从而延长患者的生存期。患者生存期延长，更多的患者能够免于死于肝衰竭及肝硬化的并发症，也使部分患者“有机会”进入发生肝癌的阶段。需要注意的是，抗HBV治疗虽然可降低HCC发生率，但并不能完全阻止HCC的发生。我们在解读循证医学证据时，一定要注意人群发生率与临床实践中的个体是有区别的，发生率的下降，并不意味着每一个个体不会发生。
　　
肝癌的发病机制十分复杂，从某种角度而言，肝癌是一种慢性疾病，其发生并非在短期内，需要经历多步骤慢性发生发展的过程。虽然HBV DNA水平是肝癌发生的重要因素，但尚有多种因素参与其中，诸如感染病毒时间的长短、病毒的变异、与宿主基因的整合、肝脏慢性炎症以及宿主因素等。肝硬化也是HCC发生的一个独立危险因素。我国绝大多数肝癌患者是在慢性肝炎和肝硬化基础上发生的，慢性肝炎、肝硬化和肝癌三者既相对独立又有一定的关联，不可分割。因此，必须将三者作为一个整体进行研究和临床干预，对患者进行全程监测与管理。从这个意义上讲，乙型肝炎感染的自然史应延伸，一旦感染，需要终生监测。
　　
临床诊断技术的进步与局限性
　　
肝癌的早期诊断是临床诊疗和预后的关键。尤其是现代影像学技术的进步，大大提高了早期诊断率，也为临床上肝癌的定位、定性、定量和分期以及治疗方案的制订提供了重要的依据。然而，目前的诊断技术还存在不少瓶颈，需要注意灵敏度与特异性、定位与定性的平衡。目前，对于直径约2 cm大小的结节很难定性，通过常规影像学随访，仅有1/3的患者能在发展到典型HCC结节前被确诊，因此迫切需要更好的诊断工具来区分瘤前结节和早期HCC。有学者认为，结合分子生物学、免疫染色等技术可有助于提高病理诊断的准确性。
　　
血清学诊断标志物作为重要的无创诊断手段一直为大家所关注。虽然在国际上，随着影像学技术的日益进步，加上欧美肝癌发生的基础肝病与我国存在差异，血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）的重要性有所下降，但AFP在我国肝癌的定性诊断中仍发挥重要作用。但临床医生一定要注意，至少有40%的肝癌患者AFP不升高。为此，不少学者也探索一些新的血清标志物的临床价值如异常凝血酶原（DCP）、甲胎蛋白异质体（AFP L3）、磷脂酰肌醇-3（GPC3）、DKK1、高尔基体蛋白73（GP73）等，目前多作为AFP的补充。
　　
临床分期的价值与局限性
　　
对于HCC的分期，目前国际各个指南并不统一，其中，TNM分期虽然被认为是最规范的，但由于血管侵犯等重要指标在手术前难以准确判断，也没有说明患者的肝功能状况等原因，临床采用率比较低。巴塞罗那肝癌分期系统（Barcelona clinic liver cancer staging system，BCLC）比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，且与治疗方案的选择与可能的生存期判断相联系，易于临床操作，目前被广泛采用，也被应用于临床试验研究的设计。
　　
然而，该分期以肿瘤大小为分期的重要依据，缺乏反映肿瘤生物学特性的指标，容易造成对某些患者病情的低估，乃至治疗决策的偏差。因研究发现20%的2 cm大小的肿瘤、30%～60%的2～5 cm大小的肿瘤和60%～90%的>5 cm的肿瘤存在微血管侵犯。因此，未来该分期需要结合反映肿瘤生物学特性的指标，才能更好地指导患者的个体化治疗。
　　
东西方指南（共识）的比较
　　
目前国际上已有多部关于肝癌诊治指南或共识，但鉴于东西方肝癌在病因、肝硬化所占比例、宿主遗传背景、各地区诊治水平以及医患的理念等方面均存在差异。因此，对于国外指南或共识，既要借鉴又要结合我国患者的特点。譬如，我国肝癌患者多有肝硬化基础，而依据BCLC临床分期仅有小部分早期患者接受手术，显然不适合目前我国肝癌诊疗的实际。2011年，我国颁布了《原发性肝癌诊疗规范》，提出了富有我国特色的治疗规范，反映了我国肝癌诊治丰富的临床经验，但有些尚缺乏高级别临床证据的支持。未来还需要不断强化循证医学的观念，提高临床试验的质量，制订证据级别更高、符合我国患者疾病特征的肝癌临床分期与治疗策略。
　　
临床试验设计的问题
　　
临床试验设计时需要注意伦理与科学原则。目前除依据BCLC分期进行分组外，还需要做好研究人群的平衡分层，国际多中心试验还应根据不同研究地区进行分层分析。临床试验中被随机分至对照组的HCC患者也应依据肿瘤分期接受当前最佳标准治疗。关于评价指标，目前尤其强调生存时间等终点指标。有关HCC临床试验的主要研究终点、次要研究终点包括总生存期、至复发时间、至疾病进展时间等指标，且Ⅱ/Ⅲ期研究终点也有所不同，在解读试验数据时需要注意其差异。由于采用传统实体瘤反应评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）不能准确反映分子靶向药物等治疗导致的肿瘤坏死情况，因此欧美学者建议以存活肿瘤作为RECIST标准的靶病灶评估对象，以排除坏死肿瘤的干扰。
　　
治疗目的和策略的再思考
　　
在肝癌的治疗过程中，需要思考：治疗的目的是为单纯杀灭肿瘤而治疗，还是以提高生活质量、延长患者生存期为目标？治疗时是只着眼于肿瘤占位本身还是关注全局？治疗是无规范的某科室“单兵作战”还是多科室的“轮番轰炸”，还是真正意义的多学科协作？
　　
目前肝癌的诊治涉及多个学科，治疗手段大致包括手术（肝切除术、肝移植和姑息治疗手术）、非手术治疗（局部治疗、介入栓塞以及分子靶向药物治疗等）以及进入临床试验研究在内的其他治疗，上述治疗手段有各自的适应证与禁忌证。治疗方案的选择需要兼顾肿瘤本身特点、肝脏贮备功能、全身状况等多种因素，而且由于部分肝癌发生的多灶性，其复发或转移是不可回避的问题。因此，要提高肝癌的治疗水平，需要多个学科专业化的有效协作。
　　
总之，肝癌的临床诊治仍面临不少挑战，未来需要进一步加强肝癌的预防，探索其发病机制，研发新的诊治手段，开展高质量的临床试验，不断完善疗效及预后评价体系。在临床实践中，立足患者利益，本着科学与人文关怀的精神，以循证医学为基本原则，实现多学科真正有效的协作，制订适合患者的规范与个体化的优化综合治疗方案，进一步提高肝癌患者的生存率及生活质量。