原发性肝癌：以化疗为基础的联合治疗

作者 青岛大学医学院附属医院　梁军　刘自民　潘华政　

原发性肝癌（简称肝癌）是临床常见的消化系统恶性肿瘤，以肝细胞性肝癌（HCC）最为常见，在我国此型约占90%；其次是胆管细胞癌和混合性癌。

　　我国是肝癌发病大国，肝癌发病人数占全世界发病总数的55%。绝大多数肝癌患者发病隐匿、早期诊断困难，大多数患者在确诊时已是局部晚期或发生远处转移，手术切除率低，治疗主要依赖非手术治疗。

　　化疗在肝癌的非手术治疗中占有重要地位，主要方式为全身化疗和化疗相关治疗，如肝动脉栓塞化疗等。卡培他滨等新一代细胞毒性药物应用于临床后显著提高了肝癌疗效，同时进一步推动了肝癌系统性全身化疗的研究。近年来，分子靶向治疗药物的问世也给肝癌治疗带来了希望。本文针对近年来肝癌的化疗药物联合治疗、化疗药物联合分子靶向药物治疗的研究进展作一阐述。

　　化疗药物联合治疗

　　卡培他滨联合顺铂

　　研究一 Shim等回顾性分析178例HCC患者资料，90%为Ⅳ期患者，评价卡培他滨联合顺铂的疗效。

　　结果显示，总缓解率为19.7%，45.0%患者肿瘤生长得到控制。中位疾病进展时间（TTP）为2.8个月，中位总生存（OS）为10.5个月；血清AFP < 400 ng/ml，CLIP评分≤2、单结节性肝内肿瘤或残留肝内肿瘤合并肝外肿瘤患者的疗效明显较高（P<0.05）。

　　研究提示，在不考虑肝外肿瘤状态的前提下，卡培他滨联合顺铂方案对于单结节或无残留肝内肿瘤的HCC患者具有一定疗效。

　　研究二 Lee 等评价卡培他滨联合顺铂治疗转移性肝癌患者的疗效和安全性。研究纳入32例转移性肝癌患者，中位年龄为53岁，口服卡培他滨2000 mg•m-2•d-1，服用2周后停用1周；顺铂 60 mg/m2、d1，每3周重复。

　　结果显示，总缓解率为6.3%，疾病控制率（DCR）为34.4%；中位TTP为2个月，中位OS为12.2个月；3/4级血液学不良反应包括血小板减少（7.6%）、中性粒细胞减少（4.3%）、贫血（2.1%）；3/4级非血液学不良反应包括转氨酶升高（12.9%）、黄疸（3.2%）、黏膜炎（3.2%）和恶心（3.2%）。

　　研究提示，卡培他滨与顺铂联合化疗对于一线治疗后转移性HCC患者有温和抗肿瘤疗效，不良反应可耐受。

　　吉西他滨联合铂类

　　吉西他滨联合奥沙利铂 Taieb等采用该方案治疗21例肝癌患者，11例患者在第1天接受吉西他滨1000 mg/m2，第2天奥沙利铂100 mg/m2（GEMOX-1）；另外10例患者在第1天接受吉西他滨1500 mg/m2，奥沙利铂85 mg/m2（GEMOX-2）。结果显示，缓解率（RR）约为19%，疾病控制率（DCR）约为70%，中位OS为10~11个月；化疗可耐受，主要不良反应为血小板减少；GEMOX-2较GEMOX-1的不良反应严重。

　　吉西他滨联合顺铂 Uka K等采用系统的吉西他滨化疗联合动脉内小剂量顺铂和5-氟脲嘧啶 （GEMFP）方案对无法切除的HCC患者进行临床试验。

　　结果显示，客观缓解率为57%；7例患者均发生白细胞减少，其中6例发生中性粒细胞减少，1例还发生血小板减少和贫血。GEMFP方案或有潜在治疗无法切除的进展期HCC的作用，但也有严重血液学不良反应。

　　吉西他滨联合奥沙利铂和厄洛替尼 Patt等采用该方案治疗HCC。结果显示，入组的26例患者中，1例PR，10例SD，9例PD。中位生存时间为196 d，中位PFS为149 d，1年生存率为40%；3级不良反应为疲乏 、嗜中性白细胞减少症、血小板减少、腹泻。研究表明，吉西他滨联合奥沙利铂和厄洛替尼治疗肝癌有效，但仍需大量临床数据。

　　FOLFOX4方案

　　解放军第八一医院秦叔逵教等开展的Ⅲ期临床研究（EACH），在亚洲晚期肝癌患者中对比FOLFOX方案与多柔比星系统化疗。

　　该研究共入组371例局部晚期或转移性肝癌患者，随机接受FOLFOX4（奥沙利铂+5-氟脲嘧啶+亚叶酸钙）方案或多柔比星治疗。主要终点是OS，次要终点包括PFS、RR、DCR及安全性等。结果显示，FOLFOX组、多柔比星组的OS分别为6.5个月和4.9个月（P=0.04），PFS分别为3.0个月和1.8个月（P=0.0003），客观缓解率分别为8.7%和2.8%（P=0.01），DCR分别为53.3%和32.6%（P<0.0001）；FOLFOX组除轻微的手足麻木外，其他不良反应与多柔比星组比较差异无统计学意义。

　　该项肝癌系统化疗的大型临床试验，是目前全球入组例数最多的国际多中心随机对照研究，首次证明系统化疗对于晚期肝癌患者具有生存益处。

　　化疗联合分子靶向药物

　　化疗联合贝伐珠单抗

　　贝伐珠单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子的单克隆抗体。

　　贝伐珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂 Sun研究贝伐珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期HCC，即采用贝伐珠单抗5 mg/kg、d1；奥沙利铂130 mg/m2、d1；卡培他滨825 mg/m2、d1~14，21 d为1个周期。结果显示，中位PFS为6.8个月，中位OS为9.8个月，20%患者达PR，DCR为77.5%，主要不良反应为周围神经损伤和疲劳。

　　研究提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨与奥沙利铂治疗晚期HCC患者的有效性和安全性良好。

　　贝伐珠单抗联合卡培他滨 Hsu等对45例组织学证实或临床诊断为进展期HCC患者给予为期3周的贝伐珠单抗联合卡培他滨的治疗，其中贝伐珠单抗7.5 mg/kg、1次/d ，d1；卡培他滨800 mg、2次/d，d1~14。总缓解率为9%，DCR为52%；中位PFS为2.7个月，OS为5.9个月；患者无3/4级血液学不良反应出现，治疗相关3/4级非血液不良反应包括腹泻（4%）、恶心（2%）、胃肠道出血（9%）和手足综合征（9%）。

　　研究提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗进展期HCC患者显示良好的耐受性和适度的抗肿瘤效应。

　　吉西他滨联合奥沙利铂及贝伐珠单抗 Zhu等通过Ⅱ期研究显示，吉西他滨联合奥沙利铂以及贝伐珠单抗（GEMOX）对于HCC患者具有确切的效果和抗肿瘤效应。

　　病理学证明为无法切除或转移性HCC患者进入该试验。周期1（14 d）：单独静脉注射贝伐珠单抗10mg/kg，d1。周期2（28 d）：静脉注射贝伐单抗10 mg/kg，d1、15；吉西他滨1000 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2 ，d2、16。

　　结果显示，33例患者参与试验，其中30例患者有效。客观反应率为20%，27%的患者为稳定疾病；中位OS为9.6个月，PFS为 5.3个月；最常见的治疗相关3/4级不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、一过性转氨酶升高、高血压和疲倦。

　　荟萃分析 Fang在2013年荟萃分析了8项贝伐珠单抗治疗肝癌的临床试验，共300例患者。治疗方案有贝伐珠单抗单独使用，或与厄洛替尼、卡培他滨、卡培他滨联合奥沙利铂，或吉西他滨联合奥沙利铂联合使用。

　　5项临床试验报道，患者中位PFS在5.3~9个月，中位OS在5.9~13.7个月，DCR为51.1%~76.9%，肿瘤反应率和部分缓解率约为20%；3/4级不良反应为转氨酶升高（13%）、疲乏（12%）、高血压（10%）、腹泻（8%）、中性粒细胞减少（5%），少数患者出现肠道出血。

　　研究提示，贝伐珠单抗治疗晚期HCC有效且不良反应能耐受，但仍需要Ⅲ期临床研究进一步证实。

　　化疗联合西妥昔单抗

　　西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为表皮生长因子受体。

　　Asnacios A等入组45例未治疗的进展期HCC患者，给予西妥昔单抗治疗，起始剂量为400 mg/m2，随后改为250 mg/m2、每周1次；吉西他滨1000 mg/m2、d1；奥沙利铂100 mg/m2、d2，每2周重复，直至疾病进展、出现严重不良反应或患者拒绝。

　　结果显示，有效率为20%，40%患者达SD ；PFS和OS分别为4.7 个月和9.5 个月，1年生存率为 40%；3/4级不良反应反应包括血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。研究提示，西妥昔单抗联合吉西他滨和奥沙利铂方案对预后不良的HCC患者有效，并且不良反应可以控制。

　　化疗联合索拉非尼

　　索拉非尼是多靶点多激酶抑制剂，包括 Raf 激酶、VEGR-2、VEGFR-3、PDGFR、KIT和FLT-3，可抑制肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管的生成。

　　索拉非尼联合多柔比星 Richly等评价18例不可手术切除HCC患者的索拉非尼联合多柔比星疗效。方案为索拉非尼400 mg、2次/d，第4天开始服用；多柔比星 60 mg/m2、d1，每21天重复，共6周期。停用多柔比星后继续口服索拉非尼400 mg、2次/d。结果显示，DCR为69%，3/4级药物相关不良反应为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、腹泻。

　　索拉非尼联合卡培他滨和奥沙利铂 今年ASCO年会报道索拉非尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗晚期HCC的小样本单臂多中心研究，入组51例均为BCLC分期C期患者。结果显示，部分缓解率16%，62%患者肿瘤稳定超过8周，中位肿瘤进展时间为5.29个月，中位PFS为5.26个月，中位生存时间11.73个月。但仍需索拉非尼单药的随机对照试验验证。