中晚期肝癌TACE治疗

作者：王建华教授 来源：中国医学论坛报 日期：2011-07-05

　　经导管动脉化疗栓塞（TACE）治疗原发性肝细胞癌（以下简称肝癌）的理论基础是基于肝癌和正常肝组织血供的差异，即95%~99%的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝组织血供的70%~75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%~25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度化疗药物打击肿瘤,使其缺血坏死并缩小，而对正常肝组织影响较小。循证医学证据已表明TACE能有效控制肝癌生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益。经过30余年的发展，目前TACE已成为不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法。

　　虽然对于不能手术切除的中晚期肝癌患者，TACE的近期疗效显著，但其远期疗效仍不理想，据文献报告，TACE治疗的中晚期肝癌患者5年生存率为6%~26%。影响其远期疗效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能状态和肿瘤情况（大小、分级、病理类型、门静脉癌栓、动静脉瘘等）。此外，TACE治疗本身有一定局限性，主要表现为：①由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，TACE常难以使肿瘤达到病理上完全坏死；②TACE治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧，残存肿瘤的缺氧诱导因子（HIF）水平升高，从而使血管内皮生长因子（VEGF）高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移。

　　本文将就目前TACE治疗不能手术切除的中晚期肝癌的关键点和难点进行讨论。

　　严格掌握TACE适应证

　　国际上较公认的TACE适应证为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B期患者，但我国学者认为，TACE亦为部分BCLC C期肝癌患者的主要治疗方法。

　　我国发布的相关指南规定，不能手术切除的中晚期肝癌的TACE适应证为：①巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例＜70%；②多发结节型肝癌；③门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；④外科手术失败或术后复发者；⑤肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分 0~2分；⑥肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血。

　　TACE禁忌证为：①肝功能严重障碍（Child-Pugh C级）；②凝血功能严重减退且无法纠正；③门静脉主干完全被癌栓栓塞且侧支血管形成少或门静脉高压伴逆向血流；④合并感染且不能同时治疗者；⑤肿瘤全身广泛转移，估计生存期＜3个月者；⑥恶液质或多器官功能衰竭者；⑦肿瘤占全肝比例≥70%（若肝功能正常，可用少量碘油乳剂分次栓塞）。

　　精细TACE操作

　　肝癌TACE手术须在数字剪影血管造影（DSA）下进行，除肝动脉造影及相关侧支供血动脉造影外，对于门静脉主干及其一、二级分支栓塞或肝硬化严重者推荐行脾动脉/肠系膜上动脉间接门静脉造影。

　　TACE前应分析造影表现，明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉后，超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右与胃网膜动脉等血管。化疗药应稀释至150~200 ml，缓慢注入靶血管，化疗药灌注时间不应＜20 min。

　　大多数肝癌的95%以上血供来自肝动脉，表现为供血动脉增粗、肿瘤血管丰富和肿瘤染色浓密。化疗灌注后应给予化疗性栓塞。提倡将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管。栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官。在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为10~20 ml，一般不＞30 ml。对于供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂（如明胶海绵或微球）。栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管，以使肿瘤去血管化。注意勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗。

　　优化个体化TACE方案

　　高龄（≥65岁）或肝硬化较重但不伴门静脉主干或大支癌栓、肝功能正常或轻度异常且无或仅有少量腹水者，可超选择插管于肿瘤供养动脉，给予单纯化疗性栓塞（如表柔比星 30~50 mg或奥沙利铂50~100 mg与超液化乙碘油 5~15 ml混悬成乳剂），再使用颗粒性栓塞剂。若伴门静脉主干或大支癌栓，须慎用碘油乳剂和颗粒性栓塞剂。

　　合并肝动脉-门静脉分流 发生率为18.9%~63.2%，其可造成或加重门静脉高压，并促进肿瘤肝内播散。TACE除控制肿瘤生长外，还能有效缓解门静脉高压。肝动脉-门静脉分流的DSA表现为门静脉分支或主干提前显影及出现双轨征，可合并癌栓。根据肝动脉-门静脉显影速度分为快速型（2 s内显影）、中速型（显影时间2~3 s）和慢速型（显影时间＞3 s）。快速型、中速型和慢速型分别推荐直径1000~2000 μm、500~900 μm及300~500 μm的颗粒。快速和中速型不宜用碘油化疗乳剂栓塞；慢速型可试用黏稠度较大的乳剂，若乳剂在病灶中沉积良好可继续注入，然后用颗粒性栓塞剂栓塞，亦可酌情用胶状或短条状明胶海绵。

　　合并梗阻性黄疸 此时可先行经皮穿刺肝脏胆道减压引流术（PTBD）或于梗阻部位置放胆道内支架，使黄疸降低或消退，待肝功能恢复后再行TACE， 故称之为“双介入”治疗。少数情况下，单个结节型肿瘤压迫致胆红素升高亦可直接给予TACE治疗。

　　合并门静脉癌栓 发生率高，为44.0%~62.2%，是肿瘤肝内播散和术后早期复发的主要原因。主干和较大分支癌栓还可引起门静脉血液回流受阻，以致肝功能损害、顽固性腹水和食管、胃底静脉曲张引起的上消化道出血。肝癌合并门静脉癌栓者总体预后仍较差，其治疗方法有：①根据门脉主干阻塞程度、门静脉血流方向及肝门区侧支血管形成多少酌定TACE方案；②置放门静脉支架以开通已严重狭窄或闭塞的门静脉主干或大分支，从而限制癌栓发展、改善门静脉血流和保护肝功能；③对门静脉癌栓给予适形放疗、伽玛刀治疗或于门静脉内置入125I粒子条行内放射治疗。

　　合并肝静脉癌栓 发生率为3.6%~23.0%。癌栓脱落可造成致死性肺动脉梗死，或向右心房和下腔静脉延伸影响回心血流或引发猝死。TACE可有效栓塞部分患者癌栓的供血动脉，使其缩小甚至消失。

　　肝肿瘤破裂出血 此属紧急情况，先予以补充血容量和止血等内科治疗，再酌情选择性肝动脉栓塞。必要时在肠系膜上动脉和（或）脾动脉推注血管加压素，以减少门静脉回流量。

　　改进栓塞材料及联合新型药物

　　TACE栓塞剂 现常用的碘油栓塞剂存在异位栓塞正常组织的风险，故近年许多研究对栓塞材料的改进进行了探索。关于颗粒性栓塞剂（微球，如药物洗脱微球和带放射性核素的微球）的研究显示，其可进一步提高TACE疗效。因微球属固态永久性栓塞剂，使用时须超选择插管至肿瘤供血动脉内再行栓塞，且应避开胆囊动脉和胃肠道正常动脉分支并严禁反流至正常组织。

　　微球的适应证为巨块性和多发结节型肝癌，有明显动-静脉分流者禁用。

　　联合放射免疫靶向治疗 肝癌细胞HAb18G/CD147抗原呈高密度表达，碘（131I）-美妥昔单抗中的HAb18抗体可通过抗原抗体结合，将131I靶向并浓聚于肝癌组织，并通过131I发射高能β粒子直接电离辐射杀伤肝癌细胞。

　　联合分子靶向药 TACE后残癌低氧环境可刺激肿瘤HIF升高，使残存肿瘤VEGF高表达从而引起复发或转移。索拉非尼可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成，是目前全球唯一被批准用于中晚期肝癌的分子靶向药。

　　重视内科合并症

　　乙型肝炎 我国肝癌患者70%合并该病，乙型肝炎病毒（HBV）复制活跃可损害患者肝功能，甚至引起暴发性肝炎致患者死亡。近年的临床研究表明，TACE可引起HBV-DNA滴度升高，使HBV被激活，为进一步的TACE治疗带来负面影响。目前，亚太地区、美国和我国的相关指南均推荐，因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的乙肝表面抗原阳性者，即使HBV-DNA阴性和丙氨酸转氨酶（ALT）正常，也应在治疗前即开始应用抗病毒药。故TACE治疗前及随访过程中应高度重视患者乙型肝炎活动情况并监测HBV-DNA滴度。

　　肝硬化 肝硬化严重时可引起肝功能失代偿，制约患者再次行TACE或其他治疗。即使肿瘤控制良好，肝硬化和门静脉高压也可引起食道、胃底静脉曲张从而致上消化道大出血，严重时导致患者死亡。故对其重视可提高TACE疗效、延长患者生存期。

　　血糖增高 糖尿病是肝癌的独立危险因素，可将其发病风险增加2~3倍。对于部分TACE治疗前不合并糖尿病的患者，TACE治疗后也可出现糖代谢紊乱。其主要原因为：肝癌常伴肝硬化门脉高压及侧支循环建立，这使从肠道来的含大量葡萄糖的血液很少或不能经门脉入肝，而是通过侧支循环直接进入体循环使血糖升高；血中的胰高血糖素也不能在肝脏灭活，其增多亦使血糖升高；肝硬化时，许多影响葡萄糖代谢的酶活性减低且功能不足，致葡萄糖利用障碍，最终导致血糖升高和糖尿病；肝硬化后肝脏灭活糖皮质激素能力下降，此激素在体内长时间停留可使外周组织对葡萄糖的利用下降，同时血糖升高。对于肝癌合并糖尿病者，首先建议改变饮食及生活习惯以控制血糖，若须服药，应以二甲双胍为一线方案，因其可减少胰岛素抵抗并降低随之发生的高胰岛素血症。二甲双胍无法控制血糖者则应注射胰岛素治疗。

　　总之，不能手术切除的中晚期肝癌应首选TACE，同时结合消融、放疗、分子靶向药和肝移植等多种治疗方法，在综合治疗的同时优化个体化治疗方案，以进一步提高患者生活质量和长期生存率。

　　(作者：复旦大学附属中山医院 王建华)