原发性肝癌的三维适形放疗——8年研究总结

上海复旦大学附属肿瘤医院 蒋国■

原发性肝癌(以下简称肝癌)的治疗首选手术切除,但鉴于我国尚没有开展广泛肝癌普查,大部分就医患者已到中晚期,只能接受经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)、瘤内无水酒精注射、射频消融和超声聚焦治疗等非手术治疗,疗效都不够理想。

放疗是恶性肿瘤治疗的三大手段之一,但应用于肝癌却不多。我国在20世纪60年代曾尝试采用大面积放疗(半肝甚至全肝放疗)治疗肝癌,疗效极差。因此,放疗曾一度被摒弃于肝癌的治疗方法之外。

近十年来,放疗新技术——三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)的发展,使肝癌放疗再次受到关注。以下是我们对过去8年应用3D-CRT治疗局部晚期肝癌的临床和基础研究的经验总结。

3D-CRT技术上可行

肝癌大体肿瘤靶区(GTV),综合了增强CT、MRI和碘油沉积的图像(TACE治疗后的患者),并通过CT和MRI图像融合技术来确定。从临床靶区(CTV)扩大到计划靶区(PTV)外加的距离,根据摆位误差来确定。我们通过对28例肝癌放疗病例的分析,建议从CTV到PTV的外放边界为:头脚方向6.0 mm,前后方向5.7 mm,左右方向5.0 mm。

基于大鼠肝脏放疗后肝脏增殖的基础研究,我们确定了放射野设计的基本原则:放射野通过肝脏的路径要短,并尽可能保护一部分正常肝脏不受任何放射剂量或受较低剂量的照射。

为减少呼吸运动对肝癌放疗的影响,我们采用了主动呼吸控制技术(ABC)。其基本原理是:在患者深吸气后,用机械方法强制患者处于屏气状态,使肝脏处于静止状态,在患者屏气的时间内进行照射,整个过程在计算机控制之下。

我们已将ABC应用于28例肝癌患者的放疗。所有患者均配合良好,没有因为不能耐受屏气而中断放疗者。在平静呼吸状态下,患者横膈在头脚方向上运动幅度平均为15 mm。在透视下测量得到一次屏气过程中肝脏上下移动幅度平均为1.3 mm。使用ABC放疗时,肝脏位置在一次放疗中(intrafraction)和分次放疗间(interfraction)的移动幅度如下:在头脚方向上分别为1.6 mm和6.7 mm,在前后方向上分别为0.9 mm和4.4 mm,在左右方向上分别为0.7 mm和 5.4 mm。ABC放疗的随机误差和系统误差在头脚、前后和左右方向分别为4.7 mm和1.2 mm、3.5 mm和1.6 mm及2.7 mm和1.8 mm。28例患者3D-CRT放射野的中位数为3个(2~5个),分割照射剂量为2 Gy/次,中位照射剂量为47 Gy(32~58 Gy)。ABC下深吸气后的中位屏气时间为38秒(30~45秒)。28例患者共接受了2058个野次照射,其中1552个野次只需屏气一次就能完成一个野的照射,其余506个野次患者需屏气2次。ABC放疗所需平均时间为6.5分钟(5~14分钟),从体位验证到放疗结束的中位时间为10分钟(9~18分钟)。

ABC技术用于肝癌放疗是可行的,未显著增加放疗时间,摆位精确性和重复性好;安全的减少计划靶区的外扩需要结合影像引导的放疗并且要考虑肝脏位置的重复性;ABC技术能减少正常肝脏的照射体积,降低平均剂量,减少了放射性肝病的发生概率。

临床应用疗效尚可

3D-CRT大分割放疗

1999年4月至2003年8月期间,我们对128例肝癌患者(男113例,女15例,中位年龄为48岁)进行了3D-CRT大分割放疗。患者中T3期83例,T4期45例,均为N0;34例有门脉癌栓,94例没有;Child-Pugh肝功能分级A级108例,B级20例。每次分割剂量为5 Gy(4~8 Gy),照射次数为11次(7~15次),肿瘤剂量为53.6 Gy(38~74 Gy),每周3次,隔日一次。48例在3D-CRT放疗前接受过TACE治疗。

结果显示,8例患者出现RTOG 2级急性上消化道反应,4例出现3级慢性上消化道反应,19例(14.8%)发生放射性肝病(RILD);1、2、3年生存率分别为65%、43%和33%,多因素分析提示GTV和Child-Pugh分级是独立预后因素。

由此,我们建议肝癌放疗的指征是:①一般情况好(KPS≥70),②肝功能评价为Child-Pugh A级,③孤立的病灶。大分割3D-CRT是治疗肝癌的一种有效方法,但有消化道毒副作用,RILD发生率较高。

3D-CRT与TACE联合治疗肝癌

在另一项前瞻性研究中,我们设计所有患者先接受TACE,4周后再行3D-CRT。2000-2004年期间,我们共入组了50例患者,均满足:①细胞学或病理学证实为肝癌,②手术不能切除或不宜手术,③一般情况好(KPS≥70),④年龄<80岁,⑤肝功能分级为Child-Pugh A或B,⑥无明显骨髓抑制及肝肾功能损害,⑦有知情同意书。这些患者的中位年龄为53.5岁;肝功能Child-Pugh A级48例,B级2例;Ⅲa期27例,Ⅲb期1例,Ⅳa期19例,Ⅳb期3例。肿瘤平均剂量为43.0 Gy,常规分割:每次2 Gy,每周5次。正常肝脏接受的平均剂量为19.1 Gy。

结果显示,全组中位生存时间为17个月,1、2、3年生存率分别为60%、38%和28%。

该研究提示,绝大多数肝癌患者能耐受TACE联合3D-CRT治疗,该治疗有姑息治疗作用,且RILD发生率明显低于大分割照射。

小肝癌的3D-CRT

广西医科大学肿瘤医院应用3D-CRT技术治疗了28例直径≤5 cm的肝癌。这些患者均无法进行手术切除,或拒绝手术。采用大分割照射,5 Gy/次(2~6 Gy),中位放疗次数10次,每周3~5次,平均肿瘤剂量为53.6 Gy,未见严重后期放射并发症。1、2、3年生存率分别为100%、85%和60%。

该研究提示,3D-CRT是小肝癌有效的治疗手段,毒副作用较小,建议对不作手术的小肝癌首选3D-CRT。

RILD危险因素初探

放射性肝病(RILD)是肝脏放疗最严重的并发症,明确RILD危险因素有利于避免和减少RILD的发生,并指导3D-CRT计划的设计。

在上述接受3D-CRT大分割放疗的128例肝癌患者中,RILD发生率为14.8%。单因素分析表明,T分期、GTV、门脉癌栓和肝硬化分级与RILD的发生相关,急性肝脏反应与RILD的发生显著相关。在多因素分析中,只有肝硬化分级是影响RILD发生的独立危险因素,因此认为RILD发生的关键因素是肝癌患者原有肝硬化的严重程度。

同时,为试图找到我国肝癌患者肝脏的放射耐受剂量,我们还进行了剂量学研究。在上述128例患者中,109例有完整的三维放疗剂量学资料,包括Child-Pugh A级93例和B级16例。应用Logistic模型和受试者工作特征曲线(ROC)评估肝脏耐受剂量。

结果显示,RILD发生率为16.7%(17/109例)。在Child-Pugh A级患者中,发生RILD者的正常肝平均剂量(MDTNL)为24.9 Gy,显著高于未发生RILD者的19.9 Gy(P=0.008)。

经剂量学ROC分析,对于Child-Pugh A级患者,肝的放射性耐受剂量如下:①MDTNL为23 Gy,用该剂量预测RILD的敏感性为87.5%,特异性为70.6%,阳性预测值为21.9%,阴性预测值为98.4%,假阴性率为12.5%,假阳性率为29.4%,预测总的准确度为72%;②安全的剂量体积直方图(DVH)显示,小于以下值的DVH是安全的——V5 86%、V10 68%、V15 59%、V20 49%、V25 35%、V30 8%、V35 25%、V40 20%;③受照正常肝的体积越大,放射耐受剂量越低,估算公式为,能耐受的MDTNL=-1.666+0.023×正常肝的体积(cm3)。对Child-Pugh B级患者,能耐受的MDTNL可能为6 Gy。

参加研究的人员

广西医科大学肿瘤医院

朱小东 梁世雄 王安宇

梁 霞 杨云利 陈 龙

陆海杰 潘朝阳 李福祥

黄奇方

上海复旦大学附属肿瘤医院

蒋国■ 赵建东 周振华

徐志勇 朱 骥 傅小龙

刘鲁明 陈文武 孟志强

林均华 陈 震 张小建