肝动脉化疗栓塞结合外放射治疗大肝癌的预后因素分析

文章编号：1007-3418（2002）03-0167-03
郭伟剑 于尔辛 易成 吴万垠 林均华
【摘要】 目的 观察肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）结合外放射治疗大肝癌的远期效果并分析预后因素。 方法 以TACE结合外放射治疗107例大肝癌患者（肝肿瘤最大径5～18cm）。观察近期效果与生存率，并用Cox 比例风险模型分析预后因素。 结果　48.6%的病例获得肿瘤缓解，1、3、5年累积生存率分别为59.4%、28.4%、15.8%。肿瘤数目、放疗剂量为独立的预后因素。单发肿瘤者的累积生存率 ( 1、3、5年分别为75.8%、43.9%、26.8%) 明显高于肝内肿瘤多发者（1、3年分别为31.3%、5.0%，p＝0.0005）。放疗剂量40Gy以上者的生存率( 1、3、5年分别为95.8%、74.7%、37.4% ) 明显高于剂量20～40Gy者(分别为60.9%、20.7%、10.3%) 与剂量低于20Gy者（分别为26.7%、7.1%、7.1%，P＝0.0001）。 结论　TACE结合外放射为治疗不能切除大肝癌的有效方法。肿瘤数目为影响预后的最重要的临床因素。在肝脏可耐受的范围内给予最高剂量的放疗是提高疗效的关键。　
【关键词】 癌，肝细胞； 栓塞，治疗性； 治疗学； 放射疗法
中图分类号:735.707 文献标识码:A

Prognostic factors influencing survival in patients with large hepatocellular carcinoma receiving combined transcatheter arterial chemoembolization and radiotherapy
GUO Weijian, YU Erxin, YI Cheng, WU Wanyin, LIN Junhua.
Oncology Department of Cancer Center, Xinhua Hospital of Shanghai Second Medical University, Shanghai 200092, China
【Abstract】 Objective To observe the long-term effects of combined transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and radiotherapy for patients with large hepatocellular carcinoma (HCC) and to analyze the prognostic factors. Methods A total of 107 patients with large unresectable HCC (the largest diameter of tumor ranged from 5 to 18 cm ) were treated with TACE followed by external-beam irradiation. Acute effects and survival rates were observed. The Cox proportional hazards model was used to analyze the prognostic factors. Results An objective response was achieved in 48.6% of the cases. The cumulative survival rates at 1, 3, and 5 years were 59.4%, 28.4%, and 15.8%, respectively. The tumor number and irradiation dose were the independent prognostic factors. The cumulative survival rates of the patients with a solitary lesion (75.8%, 43.9%, and 26.8% at 1, 3, and 5 years, respectively) were significantly higher than those with multiple lesions (31.3%, and 5.0% at 1 and 3 years, respectively, P=0.0005). The survival rates of the patients received irradiation above 40 Gy (95.8%, 74.7%, and 37.4% at 1, 3, and 5 years, respectively) were significantly higher than those received 20~40 Gy (60.9%, 20.7%, and 10.3%, respectively) and those received radiation lower than 20 Gy (26.7%, 7.1%, and 7.1%, respectively, P=0.0001). Conclusions Combined TACE with radiotherapy is a promising treatment for large unresectable HCC. The number of tumor is the most important clinical prognostic factor. Delivering the highest irradiation dose within the tolerance of the liver is the key to improve the long-term effect.
【Key words】 Carcinoma, hepatocellular; Embolization, therapeutic; Therapeutics; Radiotherapy

肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗肝癌的近期疗效显著，被认为是非手术疗法中的首选方法。但TACE治疗难以根治肝癌，远期疗效并不理想。已有少数报道显示，TACE结合外放射治疗能提高疗效[1，2]，但尚缺乏较多病例数的长期生存率的资料，更无预后多因素分析的报道。我们回顾性分析107例肝癌经TACE结合外放射治疗的远期效果与预后因素，为进一步的临床应用与研究提供依据。

资料与方法

1. 病例资料：1989年1月～1998年8月期间，在复旦大学附属肿瘤医院住院治疗的原发性肝癌患者中有107例接受了TACE结合外放射治疗。男94例，女13例，年龄28～70岁（平均54岁）。89例（83.2%）经B超引导下细针肝穿刺细胞病理学检查确诊为肝细胞癌，余18例综合病史、体征、AFP值、B超及CT影像学表现作出诊断。67例肝内肿瘤为单发病灶，40例为多结节或弥散型。肝肿瘤最大径5～18cm（平均10.2cm）。74例（69.2%）血清AFP水平升高（＞20ng/ml）。23例（21.5%）伴有门静脉癌栓。 根据肝硬化Child分级标准，Child A级77例，B级30例。根据肝癌的Okuda分期标准，39例属Ⅰ期，68例属Ⅱ期。所有病例的karnofsky评分≥70，无黄疸、腹水、肝外转移，血清谷丙转氨酶水平不超过80U/L。
2. 治疗方法: TACE治疗采用Seldinger法股动脉穿刺插管，将导管超选至肝固有动脉以远，注入氟尿嘧啶(5-Fu)1.0g、顺铂(DDP) 40～60mg或阿霉素(ADM)30～50mg，再注入丝裂霉素(MMC)10～20mg与40%碘油5～20ml的混悬剂，部分病例（42例）再注入明胶海绵颗粒或细条。32例行1次TACE，34例行2次，25例行3次，16例行4次或4次以上TACE。两次TACE间隔6～12周。 TACE治疗后 4～10周开始外放射治疗。以钴60（60Co）或高能X线（6MV或18MV）为放射源，29例肝内单个肿瘤且最大径9cm以内者行局野外放射治疗，常规分割，每次剂量1.6～2.0Gy，每周5次，总剂量25～55Gy。78例肝内肿瘤最大径9cm以上或多发肿瘤者行全肝或次全肝移动条外放射，方法详见文献[3]，完成肝中心平面剂量16.5～35Gy, 其中12例移动条野放射后肿瘤最大径缩小至9cm以内者局野追加放射，完成总剂量40～55Gy。
3. 疗效评价及预后因素分析：治疗前后检测AFP水平、作肝脏B超及CT检查，根据WHO标准评价客观疗效。自治疗开始之日起随访生存期。累积生存率计算用 Kaplan-Meier法。选择9项治疗前的临床因素（性别、年龄、AFP值、肿瘤数目、肿瘤侵犯范围、肿瘤大小、门静脉癌栓、Child分级与Okuda分期）与4项治疗因素（TACE 次数、明胶海绵应用与否、放射剂量与放射方法）作预后因素分析。用复旦大学医学院统计学教研室SAS 6.11版软件，作单因素 Log-rank检验和Cox比例风险模型多因素分析。

结 果

1. 近期疗效: 综合治疗3个月后评价客观疗效，6例获完全缓解（CR），47例部分缓解(PR)，42例稳定（NC）, 12例进展（PD），总有效率48.6%（52/107）。74例治疗前AFP升高者，48例（64.9%）治疗后AFP下降25%以上，10例无明显变化，16例升高，与肿瘤对治疗的反应基本一致。
2. 生存率: 随访时间4～98月（中位24月），71例已死亡，28例仍存活，8例失访。总体1、3、5年生存率分别为59.4%、28.4%、15.8%。
3. 预后因素分析: 单因素分析显示年龄、AFP值、肿瘤数目、肿瘤侵犯范围、肿瘤大小、门静脉癌栓、Child 分级、Okuda分期、放射剂量与放射方法等10个因素均影响生存率。多因素分析显示仅肿瘤数目、放疗剂量为独立的影响生存率的预后因素（表1）。肝内肿瘤单发者的生存率明显优于肿瘤多发者。单发肿瘤者的1、3、5年生存率分别为75.8%、43.9%、26.8%，而肝内多个肿瘤者的1、3年生存率分别为31.3%、5.0%。接受高剂量放疗者的生存率明显优于接受低剂量放疗者。放疗剂量40Gy以上者的1、3、5年生存率分别为95.8%、74.7%、37.4%，剂量20～40Gy者的1、3、5年生存率分别为60.9%、20.7%、10.3%，剂量低于20Gy者的1、3、5年生存率分别为26.7%、7.1%、7.1%。
4. 不良反应：多数患者TACE治疗后出现发热、右上腹痛、恶心、呕吐等反应，这些症状多为自限性，常在1周内消失。综合治疗中14例出现血清胆红素升高，29例血清转氨酶升高，59例白细胞下降，32例血小板下降，经对症处理后多能缓解。2例分别死于与治疗有关的肝功能衰竭、上消化道出血。

讨 论

TACE结合外放射治疗可能具有协同效果：TACE治疗使肿瘤缩小有助于缩小放射野并提高放射剂量，外放射治疗有助于杀灭TACE后的残癌细胞。已有研究表明TACE结合外放射较单纯的TACE或外放射明显提高了效果[1, 2]。本组107例肝癌灶巨大，所有病例的肝癌灶均在5cm以上，47.7% 的病例肝癌灶最大径＞10cm，32.7% 的病例肝癌灶侵犯肝左、右两叶，经TACE结合外放射治疗1、3、5年生存率分别为59.4%、28.4%、15.8%，显示了综合治疗具有较佳的远期效果，值得推广与进一步研究。
单因素分析显示年龄影响预后，但未被多因素分析证实。多数研究表明门静脉癌栓为重要的预后因素之一，我们用多因素分析显示门静脉癌栓并非独立的预后因素，可能因本组病例数尚少，或综合治疗对门静脉癌栓也有一定的控制效果[4]。
本组资料显示TACE次数、明胶海绵应用与否并不影响远期生存率，可能在综合治疗中，重复 TACE与明胶海绵应用带来的效果被因其而增加的肝脏损伤作用所抵消。
多因素分析显示肿瘤数目为独立的预后因素，而肿瘤侵犯范围、肿瘤大小并非独立的预后因素，单发肿瘤者的1、3、5年生存率明显高于多个肿瘤者，这与我们临床观察到的相符：单发性肝癌，即使肿瘤巨大者经综合治疗也可能获得缓解与长期生存。本组中１例肝癌患者，肝内肿瘤单发，最大径达17cm，经２次TACE治疗后肿瘤缩小至9cm，再经外放射40Gy后瘤灶消失，已无瘤生存6年以上。可能因单发肿瘤多呈膨胀性生长，包膜较完整，肝动脉血供丰富，TACE治疗中碘油充填较佳，因而对TACE治疗的反应较佳，TACE治疗后多能使肿瘤缩小，也有机会接受相对高剂量的小野放疗，因而疗效较好，为TACE结合放射治疗的最佳适应证。
肿瘤的控制效果与放疗剂量有关。我们的结果显示放疗剂量为独立的预后因素，行高剂量放疗者的生存率明显高于行低剂量放疗者。但同时我们也应注意到肝脏对放射的耐受性，超出肝耐受量的放疗将导致不可逆的肝损伤以至肝功能衰竭，本组也有１例因治疗过度，虽获肿瘤的缓解，但最终死于治疗所致的肝功能衰竭，仅生存7月。在正常肝组织可耐受的范围内给予最高剂量的放射是取得最佳疗效的关键。如何根据肝硬化程度、受照肝体积等情况估计最高耐受量、如何在可耐受范围内给予最高剂量的放射仍是值得深入研究的课题。

参 考 文 献
[1]Yoshikawa M, Ebara M, Ohto M, et al. A combination treatment of transcatheter arterial embolization (TAE) and irradiation for hepatocellular carcinoma (HCC)--evaluation for therapeutic efficacy in comparison with TAE or irradiation alone[J]. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi, 1990, 87: 225-234.
[2]郭伟剑, 宋明志, 于尔辛, 等. 肝动脉化疗栓塞结合外放射治疗肝癌的研究[J]. 中华肿瘤杂志, 1999, 21: 25-28.
Guo WJ, Song MZ, Yu EX, et al. Transcatheter arterial chemoembolization combined with external radiation for primary liver cancer. Zhonghua Zhongliu Zazhi, 1999, 21: 25-28.
3郭伟剑, 宋明志, 于尔辛. 原发性肝癌术后复发的外放射综合治疗-附23例临床病例分析[J]. 中国癌症杂志, 1996, 6: 181-183.
Guo WJ, Song MZ, Yu EX. Radiotherapy combined with Chinese herbs for postoperative recurrent hepatocellular carcinoma (Analysis of 23 cases). Zhongguo Ai证 Zazhi, 1996, 6: 181-183.
4郭伟剑, 吴万垠, 吴国华, 等. 原发性肝癌合并门脉癌栓的治疗. 实用肿瘤杂志[J], 2000, 15: 105-107.
Guo WJ, Wu WY, Wu GH, et al. Treatment of primary liver cancer with portal vein thrombosis. Shiyong Zhongliu Zazhi, 2000, 15: 105-107.

收稿日期：2001-03-12
本文编辑：何亚玲
作者单位：200092 上海第二医科大学附属新华医院肿瘤中心肿瘤科（郭伟剑）； 复旦大学附属肿瘤医院（于尔辛、林均华）；华西医科大学附属第一医院肿瘤科（易成）；广东省中医院肿瘤科（吴万垠）
作者简介： 郭伟剑 男，30岁，博士，副教授，发表论文20余篇，副主编专著1本，获上海市科技进步奖1项。

　 表1 Cox模型多因素分析显示的独立的预后因素
变量 回归系数(β) 标准误 相对危险度 χ2 P值
肿瘤数目 0.941 0.271 2.563 12.068 0.0005
放疗剂量 -0.930 0.219 0.395 17.996 0.0001