病毒载量是HBV感染者发生肝脏疾病的预测指标

美国Fox Chase癌症中心 G Chen等

HBV感染者的HBV病毒载量与重度慢性肝病(CLD)和肝细胞癌(HCC)的发生危险具有明确的量效关系。即使随访10年后,这一危险性依然显著。今后需要进行前瞻性干预研究,以证实降低慢性HBV感染者的病毒载量能否降低不良预后发生率。

我们于1992-1993年对中国江苏省海门市34个镇区的83794名成年居民(58454名男性,25340名女性)进行研究。受试者完成一份调查表并提供血样,以检测HBsAg。随访10年后,选择其中9个镇区,对基线HBsAg阳性的患者进行分析。2003年10月至12月,对存活受试者进行再次筛查。

在选出的9个镇区中,3464例基线时HBsAg阳性,对其中2354例具有充足基线血清标本或足够随访资料的患者进行死亡率分析;对1681例具有充足基线血清标本的患者再次进行体格检查、实验室检查和肝脏超声检查,以分析现有肝病发生情况。

●采用修订的Dionysos标准,将现有肝病的严重程度分为:

—“正常”(没有异常)

—“轻度”(仅血清肝功能指标异常)

—“中度”(体格检查/实验室指标异常,但没有可疑肝硬化或HCC)

—“重度”(可疑肝硬化)

—“HCC”[超声表现为大结节(>2 cm)和AFP>400 ng/ml]

●利用实时PCR,测定基线时储存标本的病毒载量。病毒载量被分为:

—未检测到(低限为1.6×103拷贝/ml);

—低效价(<105 拷贝/ml);

—高效价(≥105 拷贝/ml)。

利用Logistic回归法,评价与对照组(无肝病/未发现HBV DNA)相比,每个病毒载量组发生轻/中度肝病或肝硬化/HCC的比值比(OR)。

结 果

对2354例患者进行死亡率分析,按年龄每增长10岁进行分层,HBV DNA低于检测低限的比例随每层年龄的增长而增加,女性HBV DNA低于检测低限的比例大于男性。病毒载量与吸烟状态和临床肝炎病史具有强烈的相关性。

2354例患者中448例死亡,主要死因为HCC和CLD。随着病毒载量的增加,HCC和CLD死亡的相对危险(RR)具有显著增加趋势(见图1、2),大约25%的病毒载量高者在纳入研究后10年,死于HCC或CLD。非肝脏相关性死亡与病毒载量无关。在整个随访期内,HCC和CLD死亡危险性的升高均与病毒载量增加相关。

在对现有肝病进行分析后发现,1681例患者中,992例(59.0%)除HBsAg(+)外没有肝病的表现,314例(18.7%)患者发生轻/中度肝病,361例(21.5%)患者发生肝硬化,14例(0.8%)患者发生HCC。在轻/中度肝病组,低效价和高效价HBV DNA的OR分别为1.3(0.7~2.4)和1.7(0.9~3.2)。在肝硬化/HCC组,其OR分别为1.3(0.8~2.2)和2.8(1.7~4.6)。

13%基线病毒载量低于检测低限的患者、18%病毒载量低的患者、30%的病毒载量高的患者,10年后发生重度CLD或HCC;72%基线病毒载量低于检测低限的患者、65%病毒载量低的患者、49%病毒载量高的患者,10年后未发现肝病。

虽然在基线时未评价肝病状态,但以上结果提示,病毒载量高与10年后发生肝病的危险性增加强烈相关。虽然轻/中度肝病组和肝硬化/HCC组的低病毒载量与危险性增加不相关,但基线病毒载量低于检测低限或病毒载量低的960例患者中,322例(33.5%)在10年后发现患有肝病。依据这些结果,不能认为这些患者发生疾病进展的危险性低。

结 论

●在HBsAg阳性中国成年患者中,与病毒载量低于检测低限患者相比,血清病毒载量高(≥105 拷贝/ml)与10年后HCC和CLD死亡率增高显著相关;

●与病毒载量低于检测低限者相比,病毒载量低者HCC和CLD死亡危险性可能增加,但RR值不具有统计学意义,需要进行大样本研究以进一步证实;

●病毒载量高是进展为肝硬化/HCC的显著预测指标;

●由于HCC的死亡率高,可能造成本组存活患者HCC发生危险被低估。

责任编辑 吴煜 感染 973期