慢性乙型肝炎临床实践指导之-肝癌的定期筛查

　　说在前面的话,有感论坛上目前大家比较关心肝癌方面的问题,特发《慢性乙型肝炎临床实践指导》之----肝癌(HCC)的定期筛查,希望大家能从中可以更好了解肝癌,预防肝癌

　　ANNA S．F．LOK 1 AND BRIAN J．MCMAHON 2

　　美国密歇根大学医学中心胃肠病科

　　美国疾病控制中心阿拉斯加医学中心病毒性肝炎组

　　北京大学深圳医院 马为民 翻译 —

　　第一军医大学南方医院 骆抗先 审校

　　前 言

　　本指导意见是美国肝病研究学会(AASLD)为了帮助内科医师和其他医务工作者认识、诊断和处理慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染，冀求提供最合理的慢性乙型肝炎(CH-B)临床处理的指导意见。它可灵活掌握、因人而定，根据CH-B病人的不同个体状况和有关因素给予恰当的治疗，不做硬性的限·定。随着研究的进展，指导意见本身亦需要作定期更新。

　　本指导由美国肝病研究学会临床实践指导委员会主持和批准，在制定时专家们参阅了包括CH-B的自然史,诊断和治疗等方面的文献(共228篇)，以及美国国家卫生研究院(NIH)最近关于”乙型肝炎处理”专题工作会的纪要。本文中被选定和应用的资料和数据均按照循证质量分级标准(见表1)进行评估。

　　本指导是一种共识建议，而不是”诊疗标准”。它已被AASLD批准，并代表AASLD的见解；同时亦获得美国胃肠病学会(AGA)的赞同和采用

　　HCC的定期筛查

　　长期前瞻性研究显示，HBV感染者发生HCC危险性明显增加。HCC可能有长达2年或更长时间的无症状期。对大多数病人而言，肿瘤发生时往往是单个带有包膜的，HCC倍增时间约为2—12月，平均4个月。大量证据表明HBV和HCV感染者应定期接受筛查，以利发现早期的HCC。一项用AFp进行筛查的研究，包括三组定期检查和一组单次检查发现，直径小于5cm的小肝癌占HCC病人的37·59％。在临床定期用AFP和B型超声波(US)筛查发现小肝癌的比例分别达肝癌的57％和83％。对小肝癌的有效治疗方式已成功提高肿瘤切除率和长期无瘤生存率。

　　研究报道，经AFP筛查发现小肝癌并外科切除的病人生存期达5-10年以上，无瘤生存期超过5年。有一项研究只用AFP筛查与未筛查组比较，筛查组5年和10年生存率明显增加。其它一些非对照的临床研究报告小肝癌经外科切除或无水酒精注射后均有较高的长期生存率。但是值得注意的是，非HCC引起的AFP升高在慢性乙型肝炎和肝硬化中时有发生，以致需作昂贵的放射影像学检查和肝活检。

　　基于自然史中高危因素分析，应严格监测45岁以上人群、肝硬化病人和有HCC家族史者。但任何年龄的感染者均可发生HCC，即使ALT正常的无症状病人和有轻微或无肝病者。阿拉斯加的研究表明，患HCC的年轻病人有明显的高生存优势，其中多数人无肝硬化；但大多数HCC发生在慢性HBV感染的数十年后。所以，进行定期筛查的最佳年龄尚无法确定。

　　几项对HBV感染者的前瞻性筛查研究，以实验室筛查AFP最为广泛，AFP检测的敏感性取决于所使用的试剂的临界值，正常水平8—12ng／ml，如果标准定在20ng／ml，其发现小肝癌的敏感性为50％—75％。在慢性肝炎、肝硬化和非活动性感染者中AFP筛查的特异性达90％以上。阴性的预测价值超过99％(注：我国的情况不同)。但是阳性的预测价值很低，从9％一30％不等。AFP升高的模式呈阶梯状升高，强烈提示HCC；病人有持续的轻度AFP升高(<200ng／m1)比单次性升高者发生HCC的危险性大。其它检测有γ羧基凝血酶原(des-γ-carboxy prothrombin，DCP)、血清γ—谷氨酰转肽酶同工酶H和n-L-岩藻糖苷酶(alpha-L-fucosidase，AFU)等。只有关于DCP的前瞻性研究，发现DCP在小HCC时可升高，敏感性不如AFP。但是近期的两项研究提示DCP和AFP有互补作用，比任何一项单用敏感性高，DCP在美国尚未商品化及作为筛查工具。

　　B型超声波检查(US)监测HCC是仅有的作过前瞻性研究的影像学筛查方法，其敏感性从68％-87％不等。假阳性率为28-82％，肝硬化的再生结节是导致假阳性重要原因。US比AFP较昴贵。US有操作者依赖性，其敏感性依赖超声专家的技术。另外体重过重使肝脏超声影像效果差，对发现肝硬化病人的小肝癌是个挑战。但US比AFP更敏感，AFP与US相结合优于各自单用。目前尚没有HBV感染者中(或其它有HCC危险人群中)监测HCC发生频率的随机对照研究。但是，综合6项基于临床的AFP和US筛查研究结果显示，包括140—1069例HBV或HCV感染引起的肝硬化病人，每6个月筛检一次比每年筛查一次更有利于发现小HCC，但每3个月或6个月查一次则没有明显区别。

　　迄今没有关于HBV慢性感染者中进行HCC筛查价值效益比研究。一项香港的临床研究包括了社会健康关怀系统，对所有病人用APP和US检测，AFP>20ng／ml者需CT检查，结果每发现一例肿瘤的耗费为1667美元，用AFP初筛则61％检出的HCC可手术切除。在其它研究中每例肿瘤检出平均花费为11800-25000美元。在前瞻性研究监测HCC的价值效益比和对生存率的影响后，尚可确定HCC监测指标。

　　总之，支持HCC监测的理由如下：

　　(1)定期监测发现的HCC其手术切除率超过50％。 ．

　　(2)一些感染者查出小HCC后仍可有很长的生存期，与未筛查病例对比有明显生存优势。

　　(3)对母婴传播和儿童期感染的高发区的感染者用AFP筛查可发现早期HCC，另一项对非肝硬化的感染者进行的筛选证实10年无瘤生存率达27％。

　　(4)US似乎比AFP更敏感,AFP与US结合进行筛查更好。

　　(5)AFP的敏感性低于US，但阴性预测价值很高，在低危险性感染者中为99％。提示AFP可用于无肝硬化的低危险度个体的初筛。

　　(6)HCC高危的感染者可得益于定期AFP测定。在低危感染者中开始初筛的年龄和筛检的频度尚不清楚，目前的数据提示HCC低危的感染者可用AFP筛查，而那些高危人群用AFP和US筛检。

　　(7)应当启动HCC筛检的年龄不甚清楚。

　　(8)监测的最佳频度为每年一次。在非流行区的人群如生活在发达国家的白种人成年感染者发生HCC的确切危险性尚不清楚，对这些人群作定期筛检的作用尚不了解。

　　HCC筛查建议

　　(1)HBV感染者发生HCC的高危因素有：年龄大于45岁，有肝硬化，有HCC家庭史。应定期筛检AFP和US(Ⅲ)。

　　(2)还没有充分证据表明在低危的慢性HBV感染者中进行常规筛检的必要性。可考虑对来自流行区的HBV感染者定期检查AFP(Ⅲ).