乙肝抗病毒治疗中容易忽视的因素

　　共抗乙肝专家讲坛第一期：乙肝抗病毒治疗中容易忽视的因素

  

　　序言：临床研究证实通过长期抑制乙肝病毒，可以减少肝癌和肝硬化的发生，因此乙肝的抗病毒治疗是关键，在这个长期的过程种，对于安全性的重视是比较容易被忽视的，只有坚持定期随访，才有可能及时发现药物的不良反应，保证治疗安全。中山大学附属第三医院的崇雨田教授，北京地坛医院的蔡晧东教授和上海市第三人民医院的许洁教授将详细讲解乙肝抗病毒治疗中容易被忽视的因素，并为乙肝朋友提出相关建议，敬请关注共抗乙肝专家讲坛：乙肝抗病毒容易被忽视的因素

　　乙肝抗病毒治疗是关键

　　崇雨田：抗病毒的重要性应该这样讲，乙型肝炎治疗近十多年来最大的进展就是提高了抗病毒的地位。为什么这么说呢？因为乙型肝炎包括一系列的肝炎的活动，这个肝炎活动控制不了，有一部分病人经过长时间的肝炎活动会进展到肝硬化，甚至还有一些少许的病人会发生肝癌。这个就是我们医学上讲的慢性乙型肝炎病毒感染的三步曲。这个三步曲其实从乙型肝炎病毒发现以后，我们医学界就认识到了。我们的病人主要是免疫耐受期和免疫清除期，及后面肝炎活动的病毒低复制期，大概就是这三步。

　　解说：乙肝的发展史

　　乙肝病毒感染者并不是每个人都适合抗病毒药物。尤其是一些长期跟踪随访中间都发现他的肝功能基本正常，甚至做肝组织活检的时候，肝脏里面没有严重活动的这些，也就是我们医学上说的，健康携带者，或者以前叫无症状携带者，这一类病人其实并不适合目前的这些抗病毒药物使用。但是，如果病人是有肝炎活动的，或者有临床症状的，同时又是有乙肝病毒复制的一些指标，比如说HBBDNA可以有4次方或者5次方以上的这种有复制的、明确的指标的，这样子的病人应该是要考虑抗病毒。

　　崇雨田：在15年前，大家就苦于没有一个有效的控制乙肝病毒的手段，虽然在寻找，但是一直没有办法。自从15年前，普通干扰素上市以后，大家发现了有一部分病人通过抗病毒治疗以后可以抑制乙肝病毒，但是当时干扰素的疗效还不是太满意，所以还没有把抗病毒的重要性提到一个非常高度的情况。

　　大概在10年前，也就是1999年，拉米夫定上市以后，其实拉米夫定在临床上使用，它在全世界做了大量的临床实验。尤其是有一个比较著名的实验，主要是通过拉米夫定的治疗可以发现它可以明显的延缓慢性肝炎发展成肝硬化，也可以发现可以减少肝癌的发生率。这个实验出现以后，有一些世界专家再把这个实验加以总结并和其他的抗病毒的药物的数据加以总结，就得出一个结论，通过有效的、长期的抗病毒对于乙肝的抗病毒治疗可以延缓乙型肝炎进展到肝硬化，同时也可以减少肝癌的发生，从而确定了慢性型肝炎病毒治疗现在一个最重要的核心，那就是抗病毒治疗。

　　目前，国内外慢性乙型肝炎抗病毒的防治指南，包括美国、欧洲、亚太以及我们中国的都是很明确的说，抗病毒治疗是治疗慢性型乙型肝炎的关键。当然，乙肝治疗和抗病毒治疗以及其他的也是一些治疗手段，但是关键是抗病毒治疗，从而确定了抗病毒治疗的关键。这个也就是慢性乙型肝炎治疗近十多年来最大的进展。当然，这个进展除了我们医学的判断以外，得益于这些有效的抗病毒药物的临床使用。

　　解说《中国慢性乙型肝炎防治指南》指出　 

　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

　　"通过第一部分崇雨田教授的介绍，我们了解到治疗乙肝，抗病毒是关键：归纳起来有以下三点：

　　1.抗病毒治疗直接抑制乙肝病毒的复制

　　2.4006临床研究证实：拉米夫定抗病毒治疗可以延缓肝癌，肝硬化50%

　　3. 乙肝的抗病毒治疗是关键，只要达到治疗时机，就应该抗病毒

　　乙肝抗病毒需要长期坚持

　　崇雨田：这里面就可以看到，其实在核苷类似物使用的时候，对于病人来讲困扰比较大的就是长期用药，很多病人也问我，说这个药用上去不知道什么时候停，那怎么办。我说这个事情要从两方面去考虑。第一个考虑的是长期用药对病人来讲是好，还是不好。我们现在所有的关于抗病毒治疗的一些研究都提示，是这样的一句话描述，通过长期有效的抑制乙肝病毒的复制可以延缓疾病的进展。也就是说减少肝硬化的发生和减少肝癌的发生，这里面也就是在提示长期有效的抑制。

　　如果一个病人他用核苷类似物，他也没有达到停药指证，但是他如果长期的抑制DNA，肝功能是正常的，虽然他没有达到一个停药指证，表面上来看好像是被迫长期用药，但是从肝病发展的角度来讲，其实这种长期的抗病毒对病人的病情实际上是非常有意义的，非常有好处的。我们不能只是看到，长期用药给病人带来的坏处。当然我们也不能否认，长期用药给病人带来经济上的压力或者是心理上的一些压力，但是，换一个角度来讲，它有可能使疾病的控制得到了好转。我们要客观的去分析或者考虑这种长期用药对病人到底是好，还是不好。

　　有些病人很追求说，我希望用个三五年可以把药停下来，停下来以后可能有些病人会得到，比如说经济上的压力得到缓解，但是不要忘了，我刚开始说的，目前的抗病毒药还不能够真正的清除乙肝病毒。即使你在停药后，一年、两年病情不复发，但是因为病毒没有被清除，随着你的抵抗力的改变，可能过几年以后它仍然再有活动。这样的话，对于疾病的长期控制来讲，还是希望用一个稳定的、长期有效的治疗手段。

　　对于核苷类似物长期使用的问题，我觉得应该从利和弊两方面去考虑，并不能说长期使用后增加了大量的经济负担，应该看到长期治疗它可能会对疾病的进展有一个长期的抑制。我们要这样的来考虑。

　　实际上，临床医生，据我所知，大多数的专业的临床医生跟病人讲，我们现在一般都是希望病人的时间不要太短，不要短于两年。因为短于两年的话复发的机会比较多。在病人选用药物之前，病人要有经济上、心理上的准备。我经常跟我的患者说，你必须要做一个预算。

　　我们临床上有一些治疗是用时间来定的，比如说，我们知道的抗病毒有两类药物。干扰素是以时间为终点的，也就是说它治疗一年或者一年半，它的疗效好不好都要停下来，效果好你也是打算一年半左右，疗效不好也大概就是一年到一年半就停下来了。核苷类似物它不一样，核苷类似物它是一定要看到它的疗效，比如说出现了e抗原血清转换，或者DNA阴性，而且维持一年半以上才停药。

　　这里面我有时候给病人打比方，我说这里面就有点像大学生培养的时候有两种模式：一种模式像我们国家主要的模式，就是本科四年，到了那个时候考试你不及格我发个证书，你也可以离开学校。另外一种教育模式就是像国外的大学，是修学分，你一年不行两年，两年不行十年、二十年，你什么时候把学分修够了，我就发一个毕业证书给你。

　　前面的那种模式是四年到时间你就结束的，有点像是干扰素。就是说，我给你一年到一年半，有效也好，没效也好，你都完成了这个疗程。另外修学分的那种，就有点像是核苷类似物，就是一定要治疗到出现这种效果以后才停药。就像修学分，你修够了学分，拿到了学分之后，你即使七八十岁我一样可以发一个证书给你，这样子就没有把时间定死。核苷类似物治疗的特点就是疗程不确定，以疗效为治疗终点，这个是目前从疗程来区别两个药物的一个主要区别。"

　　小结：在这部分中，我们了解到乙肝治疗只有长期坚持，才能达到延缓疾病进展的目的，目前的抗病毒治疗不能杀灭病毒，只能抑制病毒，因此要坚持长期的抗病毒治疗；乙肝患者要做好长期的心理和经济方面的准备，适合自己的才好的；在长期治疗中，疗效固然很重要，但乙肝朋友应该引起对于随访的重视，尤其是如何监测不良反应，确保治疗的安全。

　　崇雨田：我们在这里反复强调的是，在治疗过程中，安全性是最重要的。我们做这么多工作，包括随访，以及药物的选择其实都是为了安全、有效。现在抗病毒治疗为什么更加强调，因为其实随访对于一个抗病毒治疗的乙型肝炎患者来讲它主要是从以下几个方面。第一个方面，大家都知道，患者一定是有这个心态的，我抗病毒之后看效果怎么样，所以你随访的第一个目的就是效果如何。这一条我想大家都很容易接受。第二个，药物肯定有一些副作用。治疗的副作用的过程也是通过我们随访来发现的。有的病人说有些副作用很明显，出现了副作用的症状之后才去检查，这样也可以。但是不要忘了，其实临床上一旦出现症状之后有的时候治疗起来就相对比较被动，所以我们临床上要根据药物的一些特点进行随访。在治疗过程中，尤其是以前有过在肝硬化的基础上进行抗病毒的治疗的一些患者，他仍然是有可能会出现肝癌的可能性。这样的话，我们怎么发现一个早期的肝癌呢？我们也是要通过随访。我想随访，无论是从一个无症状携带者，从一个疾病的进程来讲很重要。

　　对于抗病毒治疗这些病人，会带来很多好处，会延缓肝硬化的发生，减少肝癌的发生。但是，抗病毒治疗并不是解决所有的问题，尤其是通过随访可以发现抗病毒治疗的一些疗效和副作用，以便我们来及时的调整抗病毒的方案。

　　崇雨田：目前，在肝病界，在我们这个学界除了很重视抗病毒药物的选择之外，对于随访现在是非常的重视。因为随访更多的是需要患者的配合，也希望患者能够主动的配合医生，做好随访工作。"

　　许洁：我们希望，在进行核苷类药物的治疗过程当中，医生和任何患者能够相互配合。定期随访、定期监测，我们认为这样可以让患者获得最大的利益，也使患者在整个治疗当中，如果处于一个比较好的随访监测的话，在整个治疗过程当中，他会处于比较安全的状态

　　解说：通过崇雨田的讲解，我们了解到长期抗病毒治疗必须坚持随访,而其中尽早地发现药物的不良反应是较易被忽视的因素，只有坚持随访，患者才能能处于一个比较安全的状态。下面专家将详细介绍每个抗病毒药物的不良反应

　　许洁：目前来讲，在中国上市的核苷类药物应该说有4个，从98年的拉米夫定到后来的阿德福韦脂、恩替卡韦和替比夫定。总的来讲，从我们临床上用下来我们感觉核苷类药物总体是比较安全的，不良反应是比较少的。当然，针对不同的人群它可能有不同的反应。我们也经常碰到这样的患者，拿着这些药物的说明书来跟我们交流，说你看这个副作用这么多。我要跟大家解释一点。就是说，这些药物实际上在上市之前都经过了比较大型的，比较长期的临床药理实验。

　　总的来讲，经过这些大的临床实验，它整体的安全性还是有一定的保证。但是，在扩大了人群的使用后，我们可能会发现一些新的问题。比如说，有些患者会有这样的疑问：这些药物有没有致癌性，有没有致畸性，长期使用会不会对我的其他脏器造成损害，这个可能都是患者比较关心的一些问题。

　　蔡晧东：我下面就把这些药物的不良反应跟大家说一下。首先，我想讲一下阿德福韦。阿德福韦它的说明书上就已经说明了，它有剂量相关性的肾损害，或者说有潜在的肾损害。有些网友就很紧张，我就碰到一些病人，在用阿德福韦之前非常担心他的肾毒性，老问我，我的肝脏不好了，肾脏要是也不好，怎么办呢。我下面就把这些药物的不良反应跟大家说一下。首先，我想讲一下阿德福韦。阿德福韦它的说明书上就已经说明了，它有剂量相关性的肾损害，或者说有潜在的肾损害。有些网友就很紧张，我就碰到一些病人，在用阿德福韦之前非常担心他的肾毒性，老问我，我的肝脏不好了，肾脏要是也不好，怎么办呢。

　　阿德福韦的肾损害发生率也是很低的，而且是非常轻的。在临床实验中观察到，5年的发生率只有3%到8%。这3%到8%中还有一些病人是肝移植和肾移植术后比较严重的病人，而且这3%和8%发生肾损害的病人没有出现肾衰竭的，都是很轻微的。停了药或者减了量就很快好转，绝对不会发生像刚才那两个病人说腰疼啊或者是出现鲜红色的血，我还都没有见过一例，而且国际上也没有报道过这样的事例。

　　另外，就这个阿德福韦的肾损害是和剂量相关的。在临床实验中，它的肾损害是怎么发现的呢？在治疗艾滋病的时候，当时用的是60到120毫克。因为60到120毫克的阿德福韦才有抗癌的功能，结果就发现有一些病人很快出现肾损害了，但是同时发现它有抗乙肝病毒的作用。科学家就把它用于治疗乙肝把剂量减少10毫克和30毫克。在10毫克的时候，没有发现肾损害，治疗一年，它和安慰剂组是一样的。而30毫克有8%的病人出现了轻度的肾损害。但是，同时科学家们又发现，10毫克抗乙肝病毒的作用很好了，所以上市以后就把30毫克的淘汰了，就只用10毫克的。用10毫克临床实验了5年，它的安全性很好，肾损害也是很罕见，很轻，没有发现肾衰竭的病人，所以使用阿德福韦的病人大家不要害怕肾损害。它有产生肾损害，我们长期用药也要重视。那怎么重视呢？

　　首先要注意查肌酐和血磷，它的肾损害的表现就是肌酐升高和血磷降低，而且血磷降低比肌酐发生的更早，所以大家测血磷就可以了。测血磷在我们医院是要分开检测的，只用花三块钱，很便宜的。单测一个血磷可以趁早的发现它对肾脏的作用。为什么测血磷就可以发现呢？因为阿德福韦它主要是抑制了肾小管部位对磷的再吸收，使体内磷的排泄增加了，就使血清的磷下降了。"

　　贺维力（阿德福韦）引起的肾损害也是完全可以预防和控制的，甚至可以不停药来继续用它，但是一定要注意，到医院复查。复查血磷，复查肌酐，大多数病人血磷和肌酐半年一次就可以。因为肾损害发展也是很慢的，绝对不会像刚才前面两个病人说的，一开始就出现肾损害，半年一次就可以

　　第二个药我想讲一下替比夫定。替比夫定在我们临床实验中就发现它和拉米夫定对照组相比较，它的血清CK升高的病人比较多，CK也叫肌酸激酶，它是个什么东西呢？CK这种酶是在供给人体能量中需要的一种酶，它存在于提供能量的一些人体组织中。比如说肌肉组织、心肌组织、许多组织中都存在的这种酶，还有脑组织中也存在这种酶。但是，肌肉组织存在的一种特殊的酶，这种酶是在肌肉受损害的时候就会释放出来。我们在临床实验中已经发现了一些病人用了药以后，CK可以升高。在临床实验中，引起疾病的发生率大概是3%左右。但是CK增高的是在8%到12%左右。

　　上市以后有一些医生把它和肝癌干扰素联合应用。还有一些医生不注意检测CK，有些病人就出现了激变，所以上市以后我们就收到了一些关于替比夫定引起疾病的报道。虽然替比夫定引起报道的不是很多，但是也足以引起广大患者注意。怎么注意呢？我们就是需要在复查肝功的时候，同时增加一个CK的检测。CK的单项收费也是不高的，在我们医院CK单项收费是10块钱，这个CK需要每三个月检测一次。就是说，患者在抗病毒治疗的同时，每三个月检测一个DNA，检测一个肝功能，同时也要检测一个CK。在发现CK增高以后，轻度增高，没有肌肉的症状，大家可以不必管它。如果是5倍以上的增高，大家就要注意随访。要是持续三个月CK在5倍以上，不降，或者是同时发生了肌肉的症状，一定要找医生看，要调整这个药，或者暂停或者换用，要医生去做决定。另外也要做一些疾病的检查，包括心电图、肌肉活检，或者做一些其他的检测。

　如果医生在使用替比夫定的过程中，定期跟他监测，他的CK逐渐逐渐升高了，比如说升高到五六百、七八百。升高到这么高，我们会跟病人讲，注意不要剧烈的运动，避免运动。继续观察。经过一段时间很多病人CK慢慢下来了，他继续用替比夫定是可以的。但是，如果你注意休息了，各方面情况都好了，而且这个时候出现了肌肉的酸痛，出现了一些肌肉的症状，这个时候就应该考虑停药了。

　　另外，替比夫定是不能和干扰素同时应用的。刚才我说了，上市以后医生为了减少病毒的变异和耐药，另外还想提高药物的疗效，有些医生就把替比夫定和干扰素联合应用。还有，医生也借鉴于过去的实验。过去拉米夫定在上市之前也做了拉米夫定和长效干扰素有临床实验，可以和长效干扰素联合治疗，安全性是好的。国际上许多医生们也希望替比夫定能够和干扰素联合达到比较好的治疗效果。国际上也有一个长效干扰素和替比夫定联合的，或者是单用的一个临床实验。结果这个临床是研究被终止了。为什么被终止了呢？就发现联合治疗组有16.7%的患者病发了周围神经病，而且是很严重的，所以欧洲用药委员会就发出了通告，禁止这两个药联合应用。

　　这边我就说一下恩替卡韦。恩替卡韦在药品说明书上也说到了它对肿瘤的影响，这是因为恩替卡韦在动物实验中高于人的剂量4倍以上的时候，用于小白鼠的时候，发现一些小白鼠长了肺部的肿瘤，所以美国FDA就要求它们把这个事写在说明书上，这样就造成了一些患者有一些恐慌。实际上，我们在临床实验中，试验的病人在治疗前和治疗后都拍了胸片，就没有发现治疗的病人出现肺部肿瘤的情况。

　　上市以后，是不是有一些偶合的肿瘤，那也说不准。所以，现在美国FDA责成施贵宝公司在全球做一个长达8到10年一个长的多种抗病毒药物比较的治肿瘤的研究。就包括恩替卡韦每天一片，恩替卡韦每天两片，还有拉米夫定，还有阿德福韦，还有替比夫定，这5种病人的比较。

　　 崇雨田：恩替卡韦的安全性主要是担心这一肿瘤，因为主要是动物实验，高剂量的在大鼠、小鼠里面一些肿瘤的发生率。高剂量的时候会增加，但是在人体里面没有发现。

　　蔡晧东：但是恩替卡韦近期德国有一个报道，它用于重症肝炎病人身上发现了5例非常严重的肝病患者用了恩替卡韦出现乳酸酸中毒的。现在医生们正在关注这个事。它具体的相关性还有待于以后更多的研究来加以评判。相比较之下，这些药中拉米夫定是最安全的。它的安全性是被全球的医生认可的。

　　崇雨田：另外一大类的药物，干扰素的药物。干扰素的药物副作用非常明显，实际上它是分两大类。一种就是一打进去就有副作用，这个病人就很容易知道。一打下去就知道了，发烧、肌肉酸痛、全身疲乏，像感冒一样的。这种症状大概在注射最初的时候会出现。但是干扰素注射久了以后，它可能会影响到其他系统的一些副作用。包括白细胞减少。第二个，可能会引起内分泌的紊乱。第三个，可能会诱发免疫系统的改变，比如说出现一些自身免疫力的抗体。还有一大类是我们临床一生都比较容易忽略的，就是引起精神的抑郁。现在对于干扰素停药里面，除了我们刚才讲的疗程达到有效，或者一年半，但是已经明确了有几种情况可以停药。

　　第一个，就是出现了非常严重的骨髓抑制，而且用了一些药物以后，骨髓移植不能得到改善，就要考虑停药。

　　第二个，明显的出现了血糖，或者自身抗体，还有就是出现明显抑郁的。出现这种情况，即使疗程不到一年，有的都是几个月，也是要停药的。这些症状或者这些发现也是通过随访。

　　无论是核苷类似物和干扰素的治疗，对于它的一些副作用的观察，我们必须是靠随访。随访是要定期的才行。"

　　许洁：拉米夫定上市非常长的时间了，应该说，它的临床前期实验当中提示就是说，它的不良反应率跟安慰剂是比较相似的。在使用的过程当中，总体来讲是比较安全的，没有发生过什么严重的不良反应。

　　解说：乙肝抗病毒治疗总体来说是安全的，拉米夫定上市最早，有１０年的临床经验，对于ｅ抗原阳性，ｅ抗原阴性，儿童，肝硬化，肝移植，妊娠妇女都有临床研究证实他的安全性。恩替卡韦有动物的致癌现象和乳酸酸中毒的报道；替比夫定在治疗时要注意监测ＣＫ水平，并且替比福鼎不能和干扰素一起使用；阿德福韦酯在１０毫克时是安全的，但谨慎起见，应该监测肌酐和血磷水平。干扰素的副作用比较明显，定期随访更加重要，以上讲述了普通的乙肝患者中在安全性方面需要注意的问题，而在一些特殊的患者中，安全性是更需要引起重视。比如对希望生小孩的育龄妇女来说，如何如安全地抗病毒，更是困扰许多家庭的问题，下面就请专家来为您做详细解答

　　妊娠妇女的安全用药

　　蔡晧东：一个就是这些核苷（酸）类似物在妊娠妇女中它的用药的安全性问题，这是大家非常关心的。因为这些治疗是比较长期的，许多女性青年有可能在治疗期间需要怀孕生育，吃了这个药能不能生育呢？这个问题不光是病人非常关心的问题，而且是许多医生非常关心的问题。在这些药物刚上市的时候，医生都不敢说这个话，就告诉病人，你吃了这个药不能生育需要停药才能生育。经过拉米夫定十年上市和前期的实验，还有通过许多科学家的努力，终于在这四种药物中筛选出其中两种药物是妊娠妇女比较安全的。那是哪两种呢？就是拉米夫定和替比夫定。

　　美国的FDA把这个药物分成了在妊娠期间它的安全性分成5类：

　　第一类就是A类。A类就是在动物实验和人体实验中都没有发现对胚胎的危害。但是，A类到目前是没有的。为什么没有呢？就是因为每个国家也不会同意自己国家的年轻女性怀着孕去做实验。伦理委员会不会同意，律师也不会同意，这样子就没有去做这样的实验。这些药中只有拉米夫定做过妊娠晚期服药的实验，所以就没有A类。

　　B类是有的，B类是什么样的药物呢？B类是在动物实验中没有发现这个药物对胚胎的危害，但是没做人体的实验或人的资料还比较少，所以就叫做B类药物。B类药物就算是比较安全的。比较安全的药有拉米夫定和替比夫定。

　　C类药物是什么情况呢？就是在动物实验中已经发现了对胚胎的危害。比如说致畸作用，或者是影响胚胎发育的作用。但是，也是没做人的实验。意思是什么呢？动物实验有危害，不见得人的身上有危害，也可能有危害，也可能没有危害，是不确定的。C类药物是尽量不要用的。C类药物有什么呢？在咱们上市的核苷酸类似物当中有恩替卡韦和阿德福韦。

　　另外还有D类药物。D类药物是动物实验和人体实验都证实对胚胎有危害的，这类药物不到万不得已是不会让病人去应用，除非他怀孕，这个病非用D类药治疗不可，影响不到孕妇生命的才用这个药。

　　第五类是X药。X类的是对妊娠妇女本身对胎儿全都有危害的，就是妊娠期间根本不许用的药。

　　我刚才把这个药分了类，怀孕的妇女可以选择哪类呢？怀孕的妇女不要自己选择药，要听医生帮你选择。在医生的指导下，在亲属签署同意书以后可以用B类药物。

　　B类药物刚才说了，有拉米夫定和替比夫定两种药物。相对来说，拉米夫定在怀孕妇女中现在用的经验比替比夫定多一些。像美国有一个妊娠妇女用药登记处。在这个登记处中他收集了许多艾滋病患者用拉米夫定和其他患者用拉米夫定的妇女，或者还加了其他药物的妇女在怀孕以后生下来的儿童，它用这些儿童去跟没用药的妇女进行比较，就发现生下来的儿童的异常率没有高过普通人群。这就说明了什么呢？说明了不服药的人也可能出现婴儿异常，但是服药的人没有高于普通人群，就说明这个药还是相对安全的。到目前为止也没有发现与拉米夫定有关的婴儿的畸形报道。那万分之一有没有呢？也不好说，所以最好病人不要自己去选，还是请医生来帮助选药。

　　替比夫定因为上市的时间比较短，而且它不能用于艾滋病治疗。它虽然属于B类药，但是它的临床经验还是比较少的。但是替比夫定有一个好处就是抗病毒作用强。也许在高病毒载量的妇女中，在妊娠后期用它能够比较快的来降低病毒载量，所以也是可以考虑的。根据病人的情况，由医生来判断。病人不要自己选择。

　　还有一种就是高病毒载量的妇女，肝功能正常的乙肝携带者，他在妊娠后期和生育过程中，也就是我们医生说的围产期，这个阶段乙肝的母婴传播率要比其他乙肝妇女更高。就是说，乙肝的母婴传播是跟妈妈体内DNA的水平是相关的。妈妈体内DNA的水平6次方、7次方，甚至更高的乙肝妈妈更容易把乙肝病毒传播给孩子。尽管用了乙肝疫苗，用了乙肝免疫球蛋白可能也有一些失败的比例。这些妈妈在怀孕后期使用拉米夫定或者替比夫定能够很快的把乙肝病毒的DNA降下来。降下来以后就使乙肝母婴传播率明显下降，提高了乙肝的母婴阻断的成功率。

　　另外还有一些没有怀孕的女孩子，没结婚，没怀孕的女孩子，这些女孩子在药物上如何选择呢？我提一个建议，最好选择阿德福韦和干扰素先治疗，然后把拉米夫定和替比夫定留作可以在以后妊娠期间可以用的药。恩替卡韦因为跟拉米夫定有交叉性，最好不要在怀孕前使用。

　　拉米夫定它的临床实验也是很多的。除了长达5年的临床实验，它还有许多其他的实验在全球。包括严重肝病、晚期肝病，还有肝移植的患者，甚至还有晚期妊娠妇女也做了临床实验。还有最近美国一个专家写了《药物与哺乳》这么一本书。这本书也被翻译成中文了，也在咱们国家出版了。上面也提到，拉米夫定是哺乳期妇女比较安全的药物，对婴儿影响很小的药物，而且它有上市十年临床医生的经验。无论是拉米夫定和干扰素联合应用，还是和阿德福韦联合应用，在联合用药，特殊人群用药这些临床经验来看，拉米夫定是这些药物当中最安全的。

　　目前在妊娠妇女乙肝治疗中拉米夫定的经验最多，对婴儿也没有不良影响，但妊娠妇女的用药还是应该在医生的指导下进行

　　肝硬化乙肝患者的抗病毒治疗

　　许洁：肝硬化是一个相对来说比较特殊的人群，无论是代偿期肝硬化，还是失代偿期肝硬化，实际上它治疗的目的跟慢性乙型肝炎还是有一定的区别。对于这部分的患者来讲，我们更多的是希望通过治疗，延缓患者疾病进展的可能。现在已经有很多很好的研究证明核苷类似物的确有这样的效果。

　　我记得有一个国际多个中心的4006的研究，它就证明了在服用核苷类似物药物的患者当中，应该来讲有50%的患者通过核苷类似物的治疗是明显的减缓了疾病的进展，获得了非常好的临床益处。

　　解说：肝硬化的患者首先要进行抗病毒治疗，由于这些患者病情危重，治疗的安全性更要特别强调。许杰教授提到的4006研究是针对肝硬化患者的里程碑式的研究，研究已经证实通过拉米夫定治疗可以延缓肝癌，肝硬化50%。除了孕妇和肝硬化患者意外，儿童也是乙肝治疗中的特殊人群，让我们听听专家对儿童乙肝治疗的建议吧。

　　乙肝儿童的要不要抗病毒治疗

　　崇雨田：因为小孩的特点，大多数乙型肝炎病毒小孩的感染者处于免疫耐受期，大多数不需要治疗的。更确切的讲法是，目前的抗病毒药物对于处于免疫耐受期的小孩来讲是不合适的，并不是不需要治疗，而是不合适。为什么呢？他处于免疫耐受期，这些药物无论是干扰素，还是核苷类似物，治疗效果是不好的。小孩子我们更多的是强调随访、观察。如果他的病情确实需要使用抗病毒的药物，干扰素类的因为它的副作用相对比较大，当然也有一些专家去选用，报道效果还不错，但是可能更多的是考虑核苷类的药物，核苷类似物的治疗疗程比较长。目前，批准给小孩的药主要是拉米夫定。其他的因为这方面的资料不全，这里面必须要说明一条的就是药物说明书12岁以上或者14岁以上的药物，为什么会有这样的一个数字呢？是因为我们在做药物认证的时候也是选定了这样的人群，这部分的资料我们有，我们只能认为这部分的人是安全的。12岁或者14岁，当时做药物认证之前没有做，我们就没有这方面的资料，所以药品管理方面就不允许写上这部分人是可以用的。随着临床时间的延长，各方面的数据越来越多，现在可以看到，就儿童来讲拉米夫定已经写到它的适应症面去了。我们也是根据适应症的变化，对于小孩的使用可以考虑选用这些药物。

　　在这个药物选用之前一定要对长期用药有一个评估，而且小孩子还有一个特点，他用药的依从性。也就是说，他的主观的配合治疗比较差，用药之前一定要慎重。因为我们成年人是按照自己的意愿来做事的，知道这个治疗很重要，会很配合医生去治疗。但是小孩他可能在短时间内听父母的话，但是随着时间的增加，他可能就不大愿意了，到时候可能会停药，或者是断断续续吃药，随访可能跟不上等等这种情况可能会比成年人更容易发生。在小孩子选用抗病毒药物的时候要更为慎重。因为这些依从性不好，它的风险会增加。对于小孩子治疗一般来讲更强调的首先是观察，确实需要治疗的，再进行密切观察治疗，这是基本原则。

　　总结：在专家讲坛的结束之际，三位专家分别给出了总结和建议

　　蔡晧东：今天我主要讲的是药物的不良反应和应用的安全性。在这里我最后再提醒大家，治疗是长期的，不良反应是少见的，甚至是罕见的，这些药物是很安全的。但是为了减少和避免不良反应发生，为了检测药物的耐药，及时更改治疗，或者是处理不良反应，广大患者一定要检测。我建议大家，在刚开始治疗的时候最好是一个半月检测一次，等3个月DNA下降了，转氨酶恢复正常了，我建议大家是3个月检测一次。检测DNA、检测肝功能，吃替比夫定的患者每三个月检测一次CK，吃阿德福韦的患者每半年检测一次肾功能和血磷，怀孕的妈妈到医生那里确定治疗方案，儿童要根据公斤体重来计算药量。

　　许洁：总的来讲，乙型肝炎的治疗相对来讲是比较复杂，而且也是需要一个时间比较长的过程。作为医生，我给患者的建议，包括给医生的建议，在治疗之前一定要慎重，要充分的了解自己为什么需要治疗，我治疗要达到的目的是什么。同时，我可能在这个过程当中会碰到什么样的问题，在选择药物的时候要综合考虑各方面的情况。我们是建议患者能够根据自己的情况，能够选择一种可以减少自己疾病进展的药物，同时由于这个药物是非常长期的一个过程，我们要考虑到每一个药物的安全性。最重要的一点，提醒各位患者，在整个治疗的过程一定要坚持随访和监测。这样的话，如果有什么问题可以跟医生及时的沟通，可以使副作用减少到最小，或者说及时的调整这个临床方案，使临床的获益最多。还有很重要的一点，也是我经常跟病人讲的。在开始治疗之前要考虑清楚，在考虑好治疗以后要坚持下去，由于它是一个比较长期的过程，患者要考虑到自己的经济能力。不能说我今天吃了，明天就不吃了。

　　我觉得在整个治疗过程当中，建议患者一旦下了抗病毒治疗的决心以后，在您的医生的帮助下把它坚持到底，这样的话，长期的治疗，我觉得在临床上可能会有比较大的获益。对于患者来讲，延缓疾病进程可以明显的改善生活质量，同时延长生存时间，这点也是非常重要的，这才是我们治疗的目的。

　  崇雨田：我们在这里反复强调的是，在治疗过程中，安全性是最重要的。我们做这么多工作，包括随访，以及药物的选择其实都是为了安全、有效。

　　在临床上我们是希望通过一个有效的抗病毒治疗，达到几个目的：

　　第一个，使病情进展的延缓或者病情进展少。

　　第二个，副作用要少。要是副作用太明显，效果虽然好，但是副作用太明显，病人可能无法长期治疗，或者由于副作用本身带给身体的危害，可能把你治疗得到的好处都抵消掉了。

　　第三个，在我们国家目前的状态下，还是希望能够用最少的钱来达到一个好的治疗效果。也就是说，少花钱，多办事。少花钱多得到更好的治疗。

　　在治疗临床上，我们说安全性、疗效以及价格都是我们考虑的。我们希望通过医生和患者共同商量，从这几方面去考虑，最终达到有效的治疗，延缓疾病的进展，使病程进展减少，安全性非常好，副作用尽量少，钱花的少，能够更有效的或者达到长期治疗的目的。这样的话，我们整个治疗方案的设计就可以得到比较满意的效果。

　　在乙肝治疗的整个过程中，我们要说的是，除了药物选择以外，对于随访这部分还是比较关键的。我个人的体会，随访的重要性不亚于药物的选择。而且随访希望是专科医生的随访，更希望能够固定在一个地方进行定期的随访。为什么呢？因为随访时需要系列的数据进行前后的对比。如果你不能固定在一个地方，他可能由于检测手段的不一样，以及医生对于疾病的判断的不同，而导致治疗方案不断的调整。"

　　解说：乙肝的抗病毒治疗是长期的过程，在治疗开始之前，专家推荐患者要选择副作用少，肝硬化，肝癌少，花费少的药物，删除兼顾疗效与安全，不忽视随访与监测，与医生携手战胜乙肝。

　　讲坛专家介绍：

　　崇雨田教授

　　崇雨田，男，临床医学博士，主任医师，博士生导师。中山大学附属第三医院感染科副主任，中山大学附属第三医院传染病学教研室副主任，广东省肝脏病学会肝炎专业委员会主任委员，广东医师协会感染病学分会副主任委员，广东省医学会肝病学会常委兼秘书，广东省干部保健专家。

　　多年来从事终末期肝病尤其肝衰竭的内科综合治疗研究及慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的临床系列研究工作，在重型病毒性肝炎/肝衰竭病例的抢救治疗、慢性病毒性肝炎抗病毒治疗等方面有丰富经验。

　　蔡晧东教授

　　蔡晧东　女，主任医师。从事传染病专业30余年。近十多年来一直从事乙肝抗病毒药物的研究，先后参加过拉米夫定、长效干扰素、阿德福韦、恩替卡韦等多项全国性多中心新药研究工作，并在研究中担任重要工作。通过参与这些新药的研究工作，提高了传染病诊疗技术，获得了许多新的国内外信息与研究进展，并且在每项研究都能总结出经验，撰写并发表多篇论文。尤其在乙肝女性抗病毒治疗问题上有独到的见解。

　　蔡医生自2001年起从事传染病科普工作，撰写了大量的科普文章主编《漫话肝炎》、《带你读懂“慢性乙型肝炎防治指南”》、《慢性肝炎合理用药242问》、《漫话艾滋病》和《漫话脂肪肝》三册科普书。

　　许洁教授

　　许洁副教授为上海交通大学医学院附属第三人民医院感染科主任、副主任医师、副教授。现任中华医学会上海传染与寄生虫分会青年委员，上海市肝病研究中心中青年专家委员会常委。宝山区医学会感染学组组长，感染质控组组长，主要从事感染性疾病的临床医疗和科研与教学工作，在感染性疾病的免疫机制的研究方面具有一定基础。入选上海交通大学医学院首批“百人计划”。2002年以色列特拉维夫大学医学院附属医院访问学者，学习和从事感染性疾病的诊断和治疗以及免疫机制的研究，系统学习了艾滋病的流行病学，诊断和治疗、特别是在艾滋病的母婴传播的诊治方面。2007年赴美国佛罗里达大学医学院病理与免疫实验系进行博士后研究

　　2010-3-22