专家谈如何优化乙肝抗病毒治疗的疗效

 

　　主持人：乙肝的抗病毒治疗是延缓疾病进展的有效手段，但目前的口服抗病毒药物的疗效尚有待提高，经过10多年的临床经验积累，医生们已经总结出优化口服抗病毒治疗的策略，在提高疗效，预防耐药的同时增强了医患坚持抗病毒治疗的信心。

　　今天我们请到了来自北京地坛医院的成军教授，上海长海医院的万谟彬教授和北京佑安医院的郭新会教授来和乙肝朋友谈一谈如何优化乙肝抗病毒治疗疗效的话题

　　第一部分:乙肝治疗是长期的过程，只有坚持长期治疗才能延缓疾病进展

　　万谟彬：为什么讲慢性乙型肝炎需要长期治疗呢？因为慢性乙型肝炎从得到治疗的时候，它已经够长期的了，因为一般来讲，它得病时间是什么，都是在2岁之内，甚至刚出生的时候就得了，到治疗的时候，他又差不多20岁左右，也就是讲从得病到治疗就差不多20年，你想通过2个月就解决，那肯定不现实，你通过2年治疗都不太现实，所以，是需要长期治疗的，我想这个一般的乙型肝炎患者都能够理解这个问题。

　　郭新会：到今天所有的医生都认识到抗病毒治疗的重要性。经过这么多年的医疗实践，越来越多的病人也认可抗病毒治疗的作用，但是抗病毒治疗确实不是一朝一夕可以解决的，它需要一个长期治疗的过程。到目前为止，大家认可抗病毒治疗的作用，但是也都认识到抗病毒治疗的长期性，它不是短期能够解决的问题。

　　万谟彬：现在我们晓得它的病源是病毒，那么有没有什么方法我们来控制它的病毒，使它的病毒不生长，从而不破坏肝细胞，如果是这样的话那它就不发展了，它病情就稳定了，到现在已经知道了，治疗慢性乙性肝炎的病毒是有的，两大类，第一大类叫干扰素，第二大类叫核苷类似物，尤其是近10多年来，核苷类似物在临床上的使用使这个病情得是到了缓解，改变了从病毒携带者到慢性肝炎到肝硬化到肝癌的这种自然过程，那我们讲改变了有没有什么证据，我们在亚洲地区有一项研究，是多国合作的研究，这个研究就是选取慢性乙型肝炎的病人，这种病人相对来讲发展已经不是一般的慢性肝炎，已经有了接近肝硬化的这些病人，把他找来来做研究，那么分成为两组，一组病人就给他用核苷类似物，核苷类似物，还有一种就用安慰剂，就不用药。那么核苷类似物是什么呢，我刚刚到讲有两大类药物，其中包括核苷类似物，核苷类似物里头第一个开发用以治疗乙型肝炎，然后治疗历史最长的，具有代表性的药物是拉米夫定，这项研究就是用拉米夫定来做的，因此这个研究虽然是用拉米夫定做的，它代表了核苷类似物治疗慢性乙型肝炎，改变慢性乙型肝炎的自然过程的这样一个研究。那么这个研究时间是5年，本来就讲，这个病人5年的药一直用下去，用下去以后来看这5年用下去，拉米夫定有多少病人发生了严重的叫临床终点，比如讲，有多少病人出现了明显的腹水，有多少病人出现了明显的消化道大出血，有多少病人出现了肝性脑病，有多少病人凝血酶原时间延长了很多了，有多少病人发生了肝癌，分两组，结果到第三年就发现，不用拉米夫定治疗的人发生刚刚我讲的临床终点事件的人他多，发生肝癌的人他多，拉米夫定治疗到3年的人比起它要少，结论出来了，用拉米夫定可以减少病人出现严重的临床终点事件，出现肝癌的人要少。因此来讲，就是讲通过抗病毒治疗是可以使这个进程，这个慢性乙型肝炎的自然病程改变的，是可以使它的病程减缓的，甚至使它就不要发展到肝硬化，不要发展到肝癌。因此，慢性乙型肝炎的自然病程要改变是要治疗的，是要长期治疗的，长期治疗才能达到效果，如果不长期治疗，它可能这个进程就不能改变，大致是这样的意思。

　　成军：对绝大部分的病人来说，我们要完全清除肝脏中的乙型肝炎病毒是很困难的，起码短期内是不行的，所以说临床上无论是干扰素还是核苷类似物抗病毒治疗，对绝大部分病人来说，我们在抗病毒治疗的基础上，应该强调长期的抗病毒治疗。

　　我们现在慢性乙型肝炎抗病毒治疗的地位和作用已经确立了，在临床上积累了丰富的资料，包括3期注册临床的资料，还有实际临床治疗的资料，还有这些病人延长随访回顾性的研究的分析等等，积累了很多很多的资料。在这些资料的基础上，根据循证医学的原则，美国、欧洲、亚太、还有中国，在最近几年，纷纷推出了慢性乙型肝炎的防治指南，这些都是反应了慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家的共识，也是我们必须遵循的临床治疗的原则。在这些专家共识里面，对于治疗的最终的目标的描述，都是一样的，就是为了追求最大程度的抑制或清除，当然主要是抑制，少数、极少数是清除，乙型肝炎病毒的复制，减少炎症，减少疾病的进展，减少肝硬化，肝癌和肝功能失代偿，延长患者的生存期，让患者的生活质量得到显著的提高，大家可以仔细的听一听这段话，在这段话里面，我们抗病毒治疗最远期的目标是什么呢？主要是减少疾病的进展。提到过转氨酶水平正常化，DNA检测不到，e抗原消失，血清转换，就是老百姓经常所说的澳抗转阴吗？没有，为什么？因为临床治疗的原则就是追求疾病进展，减少或者是停止。所以说，我们要能够做这样的工作，追求这样的目标就要通过正确和及时的抗病毒治疗。在这里面呢，我们有很多治疗的药物和治疗的策略，像干扰素，还有口服的核苷，核苷酸类似物，在追求这样目标的时候，有一个非常著名的实验，也就是葛兰素史克公司的4006项目，这个项目是台湾长庚医院的廖云帆教授牵头的一个研究，他就是选择了一些肝硬化这些患者使用拉米夫定治疗，连续治疗3年，最终考察呢，肝硬化患者疾病进展的比率，还有最终发展成肝癌的比率，这个结果非常清楚的告诉我们，经过3年拉米夫定抗病毒治疗，这些原来有肝硬化基础的患者，疾病的进展显著的减少，肝癌的发生减少了一半，这个研究呢，是非常重要的

　　成军：现在我们有很多的临床的研究，观察的治疗的终点是HBVDNA、ALT水平的正常化，e抗原的阴转，e抗原的血清转换等等，说实话，这些指标只是一些替代指标，这不是我们临床医生抗病毒治疗所追求的终极目标，终极目标是什么呢？刚才我已经说的非常清楚了，就是减少疾病的进展，减少肝硬化，肝癌和肝功能失代偿，让病人活的更长，让病人活的更好，这项研究也是非常注重治疗的最终的目标，是以疾病的进展作为治疗效果评价的终点，所以说呢，这是一个非常重要的。这项临床的研究，为后续口服抗病毒治疗药物的临床研究确定了典范，它是一个推动者。由寥先生主导的4006方案开启了口服抗病毒治疗药物，预防疾病进展，减少肝癌发生的先河，开启了一个新的时代，所以说它非常重要。

　　郭新会：到前不久，在今年3月份亚洲肝病委员会上也提到了，4006试验延长治疗10年的治疗数据，在这里面可喜的他报道了有16例做肝穿的病人，其中大部分的病人纤维化都得到了明显的改善。其中有3例病人肝硬化比较严重的病人，他的纤维化基本上消失，这个应该是一个非常可喜的数据。从这里也提醒大家，坚持长期的抗病毒治疗，最终能使大部分病人受益。

　　第二部分：口服抗病毒治疗面临的挑战

　　成军：拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、还有替比夫定这4种口服的核苷类似物抗病毒治疗的确在确立慢性乙型肝炎抗病毒治疗的作用和地位里面做出了杰出的贡献，是不可磨灭的，但是随着抗病毒治疗临床实践不断的进展，我们也发现，仅仅通过这些抗病毒治疗，也不能够解决百分之百的问题，也就是很多的病人的疗效，还有其他的问题还是存在的。目前呢，关于这些药物，进行治疗的话呢，我们遇到几个方面的挑战。

　　那么第一个挑战，就是有些患者经过抗病毒治疗以后，没有什么变化，现在有一个名词叫原发性无应答。

　　第二个挑战呢就是说，虽然在DNA（乙肝病毒）水平上有下降，但是呢，对一部分的阳性的慢乙肝患者来说不能够实现全部的e抗原转换，或者换句话说，目前口服的核苷酸类似物e抗原血清转换的比例仍然是偏低的。

　　第三个，短期内不能够清除这个病毒，所以医生都要求病人进行长期的抗病毒治疗，长期的抗病毒治疗，就有一个耐药的问题，出现耐药怎么办？很多患者呢，对耐药的问题很重视，也很担心。我今天告诉大家，治疗乙型肝炎，这些口服的核苷酸类素物耐药是绝对的，耐药所出现的速度和比例是相对的，而且随着临床研究的不断的进展，我们临床上对耐药所出现的规律，还有临床处理的原则是非常清楚的，所以说这点请大家完全可以放心。

　　万谟彬：这个耐药确实是核苷类似物治疗过程中会经常碰到，也是会影响患者接受治疗的一个很重要的问题。但是通过核苷类似物在临床治疗10年，就我个人的临床经验来讲，耐药这个问题在核苷类似物治疗中所产生的障碍问题是越来越轻了，也就是讲早年耐药的问题更重要，现在耐药的问题更不重要，为什么这么讲呢？耐药，过去拉米夫定耐药以后，它没有药物处理，因为阿德福韦我们国家上市很晚，它没有药物处理，这是第一。第二呢，过去对于耐药的提前出现的一些表现，不知道，直到出现耐药再来进行处理，而现在还没有耐药，我们就先预知这个病人可能会耐药，我们就提前处理，我们叫关口提前，没有耐药就处理，疗效不佳就处理，耐药现在比以前实际上是越来越少了，因此，耐药已经不能作为治疗慢性乙型肝炎的障碍，而只是我们在治疗过程中需要处理的，所以耐药的话，有耐药的问题不能因咽废食，就是讲怕哽到了我们就不吃饭，我们知道吃饭还是更重要嘛，哽到还是很次要，几率很少嘛，比如讲，我们走路要上街，要步行去那么也可能会碰到汽车，但是你走路去达到的目的更重要，你会碰到汽车的机会更少嘛，也就是疗效，治疗的疗效更重要

　　第三部分：优化治疗：提高疗效，预防耐药

　　郭新会：所以呢，在这治疗的过程中，我们就要对策略进行优化，对你的治疗的方法进行优化，什么叫优化治疗呢？就是要考虑到你所有的有利于你取得最终疗效这样的因素，考虑到你自己的条件来进行优化。

　　万谟彬：我们要把这个药的作用发挥到最大的话，实际上是要对药物进行优化的。怎么进行优化呢？我们要使这个药对这个病人把他疗效发挥到最好，然后要把可能会发生的耐药的比例降到最低，所以优化治疗，是指的慢性乙型肝炎所有的药物和治疗方法，它都是需要优化，其实包括了干扰素，当然也包括了核苷类似物里头除拉米夫定以外的其他核苷类似物，所以优化治疗是慢性乙型肝炎治疗的一个共同的一个需要临床重视的问题。

　　替比夫定和拉米夫定它几乎是同类的药物，都叫核苷类似物，那么替比夫定是拉米夫定的衍生物，所以他们的优化的时间点和优化的方案基本上一致。它的优化可能是联合治疗。比如讲恩替卡韦其实它也要优化，它治疗到一定的时间，对于HBVDNA还测得到的病人，其实也应该调整，那么他们自己研究恩替卡韦这个药的公司，它提出来优化方案是把剂量增加一倍，当然这个剂量增加一倍，我个人认为不是一个很好的优化方案，也可能联合阿德福韦是一个很好的方案，当然了这个是要研究，我举这个例子所想说的问题，就是现在我们的面市的核苷类似物其实都需要优化的，因为它不是100%的人都是疗效好的，那些不好疗效的人就是需要优化。

　　拉米夫定的优化治疗，在临床上来讲，受到更多的重视，为什么受到更多的重视，它应用的时间长，大家对这个药物他了解，有的人治疗疗效很好，他就一直往下用，有的人呢，治疗疗效不怎么理想的话，我们就要对这个方案进行优化，关于优化治疗，特别是关于拉米夫定的优化治疗，全国的专家都非常重视，在2008年的时候，曾经有好几次全国的专家会上就拉米夫定治疗的优化来专门进行讨论，讨论以后，是出了一个叫做优化治疗方案的研讨会的纪要，发表在2009年的中华传染病杂志的第四期上，这个东西我是一个参与者，我也是这个文献的责编者，对这个文件了解也相对来讲比较深刻，这里讲到拉米夫定这个药物需要优化，第一它是反应了所有慢性乙型肝炎治疗的情况。第二对于拉米夫定需要优化，它包括两个点，第一个点叫基线优化，第二个点叫治疗过程中优化。

　　成军：所以说呢，我们必须根据患者基线的，就是开始抗病毒治疗的这些因素，还有就是开始抗病毒治疗以后，病毒应答的情况，来对不同的病人采用不同的治疗的策略，这样的话呢，才能够最终提高抗病毒治疗的疗效，来避免耐药的发生，这就是我们优化治疗的一个概念。

　　优化治疗之三优：第一：优选药物

　　郭新会：这个优化其中包括几个方面。

　　第一个就是药物的优化，那么这个药物现在我们上市的口服药至少有4种，在这里面，还是要有一些选择的，那么我们建议呢，你选择要考虑到几种情况。

　　第一个就是最好有一些长期数据的这样的药物，一般来讲，我们把握性会大一些，它的实验数据也比较多。

　　第二个呢，就是它的安全性，因为要长期治疗，所以安全性的问题是大家必须要考虑的。

　　第三个就是你治疗的费用，因为长期治疗，所以你的费用的承担是要有一定的经济支付能力的，那么你个人是个什么情况，你能承受什么样的治疗，这是你必须要考虑的问题，这是在药品的选择上。

　　万谟彬：当然我们讲治疗慢性乙型肝炎，我们医生其实选药是有个准则的，什么准则呢？第一要选疗效好的药。第二要选副作用小的药。第三呢要选费用少的药。就是要又有效，又安全，又经济。所以从这个原则上来讲，我们如果一个药能搞定，我们就不联合了，一个药都能搞定还联合你不是浪费钱吗，两个药比一个药的副作用肯定大，两个药比一个药的钱也多嘛，所以我们讲如果能够一个药物就不两个药，我们讲拉米夫定优化方案正是体现了这个原则，如果我们选择拉米夫定适合治疗的这些病人来治疗，我们先是用拉米夫定一个药治嘛，拉米夫定一个药治到24周，他病毒控制了我就不联合了，我就单药一直往下治，除非它病毒有阳性！没有阳性就这样一直维持用药，直到停药为止。

　　优化治疗之三优：第二：优选患者

　　成军：优化治疗，最主要的根据呢，就是选择好能够治疗的病人，这是基线的水平。比方说，转氨酶水平比较高的，HBVDNA水平比较低的，这些患者受到的效果会好。所以说，对我们医生来说，根据基线的资料去进行优化治疗，就是在很多很多的病人里面，我们选择那些适合抗病毒治疗的患者进行积极和正确的抗病毒治疗，有一些处于病毒携带状态，处于免疫耐受状态的这些患者，可以不必的立即开始抗病毒治疗，其实这就是优化。

　　优化治疗之三优：第三：优化疗效

　　1.预防耐药，半年（24周）是关键点

　　成军：我们发现，乙型肝炎病毒DNA的下降水平，快慢，下降的速度和幅度也是影响慢乙肝抗病毒治疗最终结局的一个重要的因素，也就是说，在开始抗病毒治疗以后，HBVDNA的水平下降的越快，幅度越大，最终的疗效会好，最终的耐药率也会低，那么我们知道这样的情况以后，我们的医生或者是我们的患者就会变的非常聪明了，开始抗病毒治疗以后，我们要去定期检测乙肝病毒DNA的水平，不能够吃药以后，一两年都不去医院不去看医生这是不对的，因为你不去医院看医生，你不去检测HBVDNA，甚至你不知道HBVDNA降的是不是满意，所以我们建议这些患者每三个月都要去检查ALT的水平和HBVDNA的水平，对e抗原阳性的患者我们建议他每3个月或者是6个月检测一下乙肝病毒的标志物5项。

　　郭新会：经过这么长时间，这个观念在不断的更新，到现在为止，我们发现实际上24周这个节点，它在预测疗效和预测耐药要上都有非常重要的意义，有研究证实，24周的时候，如果你的病毒仍然抑制不好的话，往往预示着它可能出现耐药，甚至它就是耐药的早期，所以在这个时候，我们现在新的观点是在24周的时候就积极的预测，如果发现病毒抑制不好这样的情况的话，建议联合治疗来预防耐药的发生。

　　2.半年（24周）检测时，病毒阴性时，应继续单药治疗

　　成军：在抗病毒治疗的过程中我们发现，24个星期的时候，这个时候的结果呢，对最终的疗效和耐药的比率有非常重要的预测价值，比方说，我们使用拉米夫定，治疗24个星期，也就是半年的时候，如果这些患者他的DNA水平是检测不到的，小于检测底线，那么这些患者如果坚持使用拉米夫定单一药物的治疗，远期的疗效是好的，远期耐药的比率是低的，所以这部分的患者只要是半年的时候HBVDNA水平检测不到就不用改换它的治疗方案，可以继续治疗，因为我们知道这些患者最终的疗效是好的，耐药率是低的。

　　万谟彬：其他的核苷类似物，比如讲替比夫定这个药物，它也是需要优化的，那么当时提出替比夫定的优化的这个方案，是美国斯坦福大学的一个很有名的教授，他叫Keeffe他把替比夫定的临床实验的研究做了一个回顾性的分析，发现呢，如果替比夫定治疗到24周，HBVDNA检测不到了，这部分病人继续用替比夫定治疗到2年的时候，发现病毒转阴的人，e抗原血清转换的人比例都相对来讲比较高，耐药的发生率也比较低。

　　3.半年（24周）检测时，病毒阳性时，加药优于换药

　　成军：关于预防的话呢，第24周的时候，HBVDNA下降如果不满意的时候，就是HBVDNA还是阳性的时候，应该主动的加药进行联合治疗，这种策略就可以减少耐药，这是一个预防的重要的措施。

　　万谟彬：到了24周病毒还能测得到的话，如果我还继续用下去就可能发生耐药，发生耐药以后它的治疗费用就更增加了，不仅治疗费用增加，它也得联合，因此来讲的话，我估计这个病人疗效不行了，估计这个病人可能会耐药，我再来联合用药，因此来讲，我这个联合用药比你到了耐药以后再来联合用药我钱还是更省的嘛，到了有了问题来治疗问题更大，比如讲一个洞，小洞你好补，大洞花更多的钱来补，所以优化治疗是把耐药的关口放在前面，是防患于未然，也是体现我们中国古代医学的治未病，所谓没有病就治，就是没有耐药就先治，这个费用花的更少。

　　主持人：《黄帝内经素问•四炁(qi)调神大论》（插图黄帝内经）中有这样的论述：“是故圣人不治已病治未病，不治已乱治未乱，此之谓也。夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎”都是在强调疾病的早期治疗。

　　唐代大医家孙思邈将疾病分为“未病”、“欲病”、“已病”三个层次，“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病”。他反复告诫人们要“消未起之患，治病之疾，医之于无事之前”。

　　预防耐药也是这个道理，在它刚出现端倪还未形成临床耐药时，在耐药还没有影响的肝脏功能的时候,也就是“未病”之前就治疗，就开始治疗，患者受益更多。

　　万谟彬：如果治疗到24周，HBVDNA还测得到，不管它是3次方，4次方，5次方，还测得到，继续单药治疗到2年，96周的时候，这个HBVDNA能转阴的人，e抗原能发生血清转换的人比例都大大的减少，耐药的发生率都大大的增加，说明24周这个时候，要对方案进行优化，所以提出来，这个时候优化，其中一个主要的方法也是把阿德福韦联合上去再治疗，那么疗效会提高，耐药会减少。

　　成军：但是也有一部分的患者经过拉米夫定抗病毒治疗以后HBVDNA的水平有所下降，但是到了半年的时候还是阳性的，这部分的患者相对于HBVDNA水平检测不到的那部分患者来说疗效和比率是不一样的，这部分患者怎么办呢？我们希望他能够选择联合治疗的策略，然后来解决抗病毒治疗的后期问题，提高疗效，减少耐药。

　　根据口服药物，耐药位点不重叠的原则，拉米夫定联合的最佳搭档是什么药呢？就是阿德福韦酯。因为拉米夫定、阿德福韦酯这两种药物耐药的位点是不重叠的，用老百姓的话来说，这两种药没有交叉耐药，所以说它是一个比较好的搭档。事实上，从临床数据，我们看的非常清楚，用拉米夫定治疗24个星期，HBVDNA还没有转阴的这部分的病人，加上了阿德福韦酯以后，那么它的疗效可以得到显著的提高，最终耐药的比率可以得到显著的抑制，所以说这是一个不错的选择。

　　万谟彬：这个时候的优化方案是联合阿德福韦，为什么是联合阿德福韦呢？这个阿德福韦跟拉米夫定是没有耐药交叉位点的，如果是改用恩替卡韦的话，恩替卡韦跟拉米夫定是有两个位点交叉的，包括204位和180位都是恩替卡韦会发生耐药的这个位点。这是一个。

　　第二个如果要改成恩替卡韦治疗要提高1倍的剂量，由0.5毫克改成1.0毫克，大家知道，0.5毫克的恩替卡韦为是拉米夫定一片的价格的3倍，如果换成两片的话就变成6倍，如果是用6倍拉米夫定的价格去代替只有联合治疗是2倍拉米夫定的价格，用6倍的价格去换取2倍治疗的价格，而且还存在潜在的风险，那这样病人自己也可以分析，是用便宜的疗效好的治疗，还是用更贵的疗效不好的治疗呢，当然有人讨论，因为病人或者上网的有些人他毕竟不太专业，专业的人会告诉你，比如讲我告诉你，美国现在2009年新出的指南讲，拉米夫定耐药以后，应该推荐联合阿德福韦酯治疗，或者联合替诺福韦酯治疗，不要推荐恩替卡韦治疗，因为推荐恩替卡韦治疗它会增加恩替卡韦耐药的风险，更不要说美国用恩替卡韦还没增加钱，我们中国增加风险还要增加钱，我们让往网友自己想一想，拉米夫定疗效不好，或者耐药是联合阿德福韦呢，还是用恩替卡韦？替比夫定也是同样的道理，我刚才讲替比夫定和拉米夫定，它结构，它疗效基本相似，它应答不佳的处理方法也完全相同，也不能够改用恩替卡韦提高一倍剂量来治疗，那样是达不到疗效的，钱是多花的，也是白花的。

　　郭新会：到底是换药还是加药联合治疗呢，那么从目前的实验数据证实，加药的联合治疗它往往会提高你的病毒抑制率，同时呢大大降低你耐药的发生。日本就有一个实验证实，拉米夫定耐药以后，加用阿德夫为治疗3年，最终它的DNA的抑制率是86%，耐药的发生只有1.6%，希腊的另一个实验证实， 5年拉米夫定耐药以后，它加用阿德夫为治疗5年，最终它没有发生耐药的，DNA的抑制达到95%，那么从这个实验数据里，我们可以看到联合治疗可以大大降低耐药的发生，同时保证了它的DNA强的抑制的情况，所以呢，建议大家最好是联合治疗。

　　这点也得到专家的认可，在2009年美国肝病年会上，专家就建议，在你出现拉米夫定耐药的时候，建议你联合治疗，而不是换用其他药物的单药治疗，为什么不能换用单药的治疗？因为我们大家都知道，我们现在用的药物包括核苷类和核苷酸类两类，在这里边，核苷类药物之间是有交叉耐药的，只有和阿德夫为它是没有交叉耐药的，所以不管什么药物出现了耐药，它的选择都是阿德夫为比较合理一些，所以建议你核苷类和核苷酸类的联合治疗。

　　成军：所谓加药的策略，以拉米夫定为例，就是拉米夫定耐药以后，拉米夫定并不停，再加上一片阿德福韦酯，这就是加药的策略，也就是联合治疗对付拉米夫定的耐药。第二个方案就是换药的策略，就是把拉米夫定停掉，或者是重叠一到三个月以后，停掉拉米夫定，单用阿德福韦酯，这两种方案在一段时间内，在07年之前，都是并行的。为什么呢？因为对拉米夫定患者，拉米夫定耐药的患者，如果是采用加药和换药的策略，在半年的时候，在一年的时候，这两个策略疗效都是一样的，也就是说降低HBVDNA的水平是一样的，所以说那个时候专家就告诉患者，就说拉米夫定如果产生了耐药，你也可以采用换药，你也可以采用加药，都没有问题，因为效果是一样的。但是呢，这句话话音未落，就出来了一年半和更长时间的临床研究结果了，对拉米夫定耐药的患者来说，一年半以后，还是发现不停拉米夫定，就是采用加药的策略会更好，耐药率会更低。停掉拉米夫定，单用阿德福韦酯这组的患者，疗效会受到影响，它的耐药率也会比较高，这个时间只有这个方案改变了以后，到一年半，18个月以后才会出现这种差别。所以说，到后来专家都纷纷的呼吁，就是说，遇到拉米夫定的耐药，一定要首先考虑拉米夫定跟阿德福韦酯的联合治疗，不要轻易的停掉拉米夫定，因为阿德福韦酯这个药跟拉米夫定如果进行联合治疗的话，对付拉米夫定的耐药更有效，耐药率会更低。

　　最近这几年，也有很多的临床证据来说明联合治疗的重要性，我们知道，阿德福韦酯它也有一定水平的耐药的问题，如果拉米夫定耐药的患者，使用拉米夫定联合阿德福韦酯治疗的方案，3年以后，阿德福韦酯的耐药基本上是见不到的，但是如果拉米夫定耐药停掉拉米夫定换成阿德福韦酯，那么3年以后还是有小比例的病人会出现阿德福韦酯耐药，所以关于这个方案的优劣，我们比较了它的疗效，比较了耐药的比率，还是最后确定针对拉米夫定的患者，还是采用拉米夫定加阿德福韦酯联合治疗的方案，这点在我们国内贯彻的不是特别好，很多的病人觉得是为了省钱，或者有其他的原因，或者不知道医学的知识，但是我们主张还是针对拉米夫定耐药的患者，还是主张拉米夫定、阿德福韦酯联合治疗，效果会更好，耐药率会更低。

　　刚才我们已经提到了拉米夫定耐药以后，如果你第一个想到的是阿德福韦酯的话，你一定要坚决要求拉米夫定、阿德福韦酯的联合治疗，这是没有问题的。第二个选择就是恩替卡韦两片的治疗，我们且不说两片恩替卡韦治疗非常贵，最近这几年也积累了这方面的临床资料，但就耐药比率这个角度来看的话，现在对拉米夫定的患者不主张恩替卡韦两片的治疗，为什么呢？因为拉米夫定耐药以后，使用恩替卡韦，即使使用两片的恩替卡韦去治疗，4年的耐药比率可以达到40%，50%，耐药率太高了，所以说你付出的代价很大，得到的结果是不满意的。所以说拉米夫定耐药以后，用两片的恩替卡韦，这个策略已经不作为优先的策略去推荐了，这个大家都要明白。

　　郭新会：谈到联合治疗的问题，大家可能还会有一些问题，联合治疗两个药了怎么服法？一般呢，为了你能够不忘记，我最好选择一个时间点，两个药一起吃就可以了。第二个问题呢，也有朋友会问，说你联合治疗，我的治疗的费用就增加了，确实经济承受能力会有一定的压力，但是要告诉大家，并不是说无缘无故的在这个时候就让你把药加上，如果能有比较好的结局，不会产生耐药，我们还是建议病人单药治疗，能单药解决治疗的问题就不用联合治疗，如果我们出现耐药，如果说耐药没有得到及时的控制，出现了病毒的反弹，出现了肝功能异常，那时候你所花的医疗费用，可以说是没有办法测它的数字的，这要看你病情的轻重，看你出现的这个问题的严重性，有没有一些严重的并发症，一旦如果出现严重的并发症，那治疗的费用是非常高的，就不是我们现在联合治疗可计算的数字了，所以联合治疗的费用的增加是事实，是实际情况，但是大家也要认识到，联合治疗是必须的，就是在你治疗过程中出现了这种情况，你只有联合治疗，没有其他的选择，所以大家还是要面对这个问题。

　　刚才提到了抗病毒治疗的管理问题，尤其在耐药的检测上，这好比用一个形象的比喻，就像比如我们看的篮球赛、排球赛一样，它也分上半场和下半场，那么中间会有教练叫停，还有中场的休息，在这里边呢，主要的目的就是说我们上半场打的有什么问题，出现的什么问题，对方有什么弱点，我们应该，下一步我们应该采取什么策略来保证我们的胜利，这个实际上就是我们的一个治疗中的检测和耐药的管理，和策略的调整。

　　主持人：优化治疗是指在治疗过程中及时监测乙肝病毒的水平，调整治疗方案，以期达到减少耐药提高疗效的目的。 优化治疗的目的有3个：

　　1) 使乙肝病毒减少到最少，就是检测不到的水平

　　2) 提高e抗原的转阴率

　　3) 管理治疗中可能出现的耐药

　　以足比赛为例，在比赛开始前就要挑选合格的队员参加比赛，这就是专家讲到的基线优化患者，挑选符合口服抗病毒治疗条件的患者开始治疗；然后在比赛过程中，根据比分的情况，教练会在中场休息的时候再调整比赛的策略，对口服抗病毒治疗来说就是在治疗开始24周的时候，看一看患者的病毒水平，再决定是否要调整治疗方案，目的是为了赢得抗病毒治疗的胜利。

　　万谟彬：当然有些疾病，比如讲已经是晚期的肝硬化，他后面的日子本来就不太多了，你两个药治能够一下子把病毒控制住，然后使他不耐药，当然可以了，所以我们对于那些晚期的失代偿的肝硬化，那些病毒载量很高的肝硬化，那些失代偿很顽固，老是不能纠正，老是有腹水，老是有水肿，甚至有消化道出血的，这些病人要不惜代价赶快把病病情控制，因为钱是买不来病的，所以这些病人就可以考虑起始联合，而对于普通的慢性乙型肝炎，甚至对于代偿性的肝硬化，都是可以采取刚刚我说的优化的治疗，能一个药解决我就不两个药，一个药解决不了的我才两个药，这个才是优化，又优化了疗效，又优化了不良反应，又优化了钞票，这三优。

　　第四部分：总结

　　成军：今天主要是跟大家做交流的就是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化治疗，优化治疗就是根据基线的资料，选择那些可以需要进行抗病毒治疗的人，或者对每一个患者来说，要选择一个正确开始抗病毒治疗的时机，这是非常重要的。现在也有一些误区，比方说，一些转氨酶水平正常的比较年轻的病毒携带者，这时候我们不主张立即进行抗病毒治疗，但是这些病人，转阴心切，然后也开始了抗病毒治疗，其实，大可不必，因为我告诉大家，别人都替你试过了，你不用再去花那个冤枉钱，受冤枉罪，这个结论是非常清楚的。

　　优化治疗的第二个含义，就是开始抗病毒治疗以后，我们要注意规律的去检测HBVDNA的水平，因为现在我们知道，24周HBVDNA的水平是一个非常重要的时间点和参数来决定后续的治疗和耐药的发生，也就是说，用拉米夫定治疗，在24周的时候HBVDNA检测不到，是阴性的，可以继续单药治疗，但是如果是阳性的，应该加上阿德福韦酯进行联合治疗，这样的话会提高疗效，然后会减少耐药的比率。对于拉米夫定耐药的患者，我们可以采取积极的拉米夫定、阿德福韦酯联合治疗的措施去寻求更好的疗效。

　　郭新会：今天给大家谈了很多问题，关于我们治疗的必要性，治疗的结果，以及治疗中的药物的选择和策略的制订，那么通过今天的交流呢，大家应该认识到，这个抗病毒治疗是一个长期的治疗的过程，那么通过有效的抗病毒治疗，它可以有效的控制疾病的进展，减少肝硬化以及肝硬化并发症的发生，减少肝癌的发生，最终提高大家的生存质量，延长生存期，这是我们可以通过抗病毒治疗可以达到的目的，药在治疗的过程中，保证比较好的疗效就有一个治疗策略的选择和优化治疗的问题，那么优化治疗包括药物的选择，包括治疗时机的选择，以及治疗过程中的检测，尤其是24周这个节点它的病毒情况的重要性，尤其是24周这个病毒控制的情况它所预示的价值还是大家要充分认识到的。

　　关于药物的选择上，大家应该遵循的原则，这个药物应该是有它长期的治疗数据的，第二个就是它比较安全，治疗的过程中不会发生太大的副反应。第三个就是治疗费用。也就是三少，治疗的肝硬化、肝癌的发生少，还有就是副作用少，以及它的花费少，这是我们在药物的选择上应该考虑的问题。

　　万谟彬：控制病毒对于核苷类似物来讲是主要的，而控制不良病毒会发生耐药倒是次要的，因此我们先是要看它的疗效，先是要想办法提高它的疗效，提高疗效就不会发生耐药，如果疗效不够才可能会发生耐药，疗效不够我们来优化方案，优化了方案以后就不耐药了，所以希望病人、患者要端正好疗效和耐药的关系。

　　作为一个乙肝患者来讲的话，首先是要到专业的医院，专业的科室去治疗，不要急病乱投医，这是第一个很重要的。第二个要记住的，如果是慢性乙型肝炎，有治疗指针要坦然的接受治疗，不要因为害怕不良反应，不要因为有长期用药就不治疗，我们见到很多治疗太晚的人，就治疗太晚了，可惜了。但是，我这里还是要说，即使治疗太晚，也应该治，要亡羊补牢，我在门诊，对于那些治疗太晚的人，老跟他们说，我讲你本来有100头羊，现在就剩下50头，50头尽管少了，你现在把这个牢补补好，这50头还在，你现在不接受治疗这50头也没了，所以要坦然的接受治疗。第三条呢，要很好的遵循医嘱，按时的吃药，有句专业话叫顺应性，大量的事实证明顺应性好的患者治疗的效果就好，顺应性不好的患者效果就差，耐药，耐药我们讲跟药物有关，其中相当一部分跟患者不规则的用药有关，有的病人呢，用了一个月，两个月的药病毒就好了，就转阴了，病人心里就有点不重视了，用药起来就不那么规矩了，用药的时候就有三天打鱼两天晒网，经常有点漏服药的意思了，然后还经常出去莺歌燕舞了，喝点小酒，这样的话实际上疗效会下降了，也会产生耐药的，所以配合医生的治疗，这样也很关键。再一个呢，就是讲要坚持长期用药，直到能够达到停药终点为止，这样是可以改善疾病的愈后的，对于一个乙肝患者来讲，实际上我觉得也是可以重述人生的。

　　专家简介：

　　成军教授：北京地坛医院副院长、博士、教授、主任医师、博士生导师

　　成军，男，汉族，1963年8月出生，山东省淄博市高青县人，博士，教授，主任医师，内科传染病学专业博士生导师、生物化学与分子生物学专业博士生导师。

　　1986年毕业于第一军医大学军医系，获医学学士学位；1989年毕业于军医进修学院研究生院，获传染病学专业硕士学位，导师陈菊梅教授；1994年毕业于北京医科大学，获传染病学专业博士学位，导师斯崇文教授；1994年11月赴美，在得克萨斯大学健康科学中心（圣安东尼奥）临床免疫和传染病科做博士后研究，导师Talal N和Melby PC教授，1997年12月回国。南方医科大学、军医进修学院杰出校友。现任北京地坛医院副院长、肝病中心主任、传染病研究所所长。

　　\社会兼职：中华医学会感染病学分会副主任委员，中华医学会热带病与寄生虫病学分会副主任委员，《中华实验和临床感染病杂志》总编辑、《中国肝脏病杂志》总编辑、《实用肝脏病杂志》总编辑、《中华传染病杂志》副总编辑。已出版《基因治疗》（学苑出版社，1993）、《程序性细胞死亡与疾病》（北京医科大学、协和医科大学联合出版社，1997）、《现代肝炎病毒分子生物学》（人民军医出版社，1997）、《细胞外基质的分子生物学与临床疾病》（北京医科大学出版社，1999）、《肿瘤相关基因》（北京医科大学出版社，2000）、《现代肝炎病毒分子生物学》第二版（科学出版社，2009）、等专著。为国家自然科学基金资助课题的负责人，目前主要从事传染病，特别是病毒性肝炎的临床医疗工作以及传染病相关的基因克隆化、基因治疗与基因疫苗的研究，发表学术论文及综述800余篇。专业特长是慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗及病毒性肝炎发病的分子生物学机制研究。

　　万谟彬教授，第二军医大学长海医院感染科主任、 主任医师、教授

　　万谟彬，男，兼任中华医学会感染病分会委员、上海市感染病学会副主任委员和感染与化疗学会副主任委员，解放军医学会传染病专业委员会常委；《中国感染化疗杂志》副主编、《中华传染病杂志》、《HEPATOLOGY中文版》、《JOURNAL VIRAL HEPATITIS中文版》编委等职。从事传染病临床工作20余年，对常见传染病的诊断和治疗有丰富的临床经验，特别对慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗有独到的见解。近年来，作为主要研究者参加多项国际多中心随机双盲对照的抗病毒治疗新药临床研究。与全国著名专家一道参与制定我国《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》。目前在研项目有国家和上海市等医学研究项目3项。曾获中华医学科技奖、上海市医学科技奖、军队科技进步奖等奖项6项，发表论文及综述60余篇，主编或参编专著10部。

　　郭新会教授：佑安医院肝病与肝病内分泌中心主任；首都医科大学感染性疾病教研室教授

　　郭新会，女，1983年毕业于北京医科大学，现任佑安医院肝病与肝病内分泌中心主任；首都医科大学感染性疾病教研室教授；卫生部腹泻性疾病专家咨询委员会委员；北京市医疗事故鉴定、职业病诊断鉴别专家库成员。

　　自1983年毕业于北京医科大学以来，一直从事传染病临床、教学及科研工作，精通各种传染性疾病的诊断及治疗。擅长慢性乙型、丙型肝炎抗病毒治疗，各种急慢性重型肝炎抢救治疗，对自身免疫性肝病有较深入的研究。近年来开展与肝病相关内分泌疾病的临床研究，同时创立佑安医院肝病内分泌中心。承担首都医科大学临床本科生及研究生教学和全国传染病进修医师培训，中华医学会临床医师继续教育项目以及卫生部重点传染病防治知识培训授课，是师资骨干力量。完成论文级科普多篇、参加撰写论著2部。

　　参加及负责的主要临床科研与药物试验：

　　《抗病毒蛋白及启动因子区基因多态性与慢性乙型肝炎抗病毒疗效相关性的研究》，主要研究者

　　2003.1-2005.12北京佑安医院与中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室与流行病统计学系共同承担的北京市科技计划重大项目（H020920020590）“病毒性肝炎临床诊断与治疗的一体化研究―乙型肝炎遗传易感性分子临床流行病学研究”主要参加人。

　　2006年参加国家863项目《戊型肝炎病毒人畜传播因素、早期诊断及预防措施的研究，临床负责人。

　　2008年《治疗性疫苗治疗慢性乙型肝炎Ⅲ期临床试验》分中心负责人

　　2009年《重组人血清白蛋白干扰素Ⅱ期临床试验》分中心负责人