从延缓到逆转 专家谈肝硬化治疗重大突破

　　解说: 在我国，乙型肝炎所导致的肝硬化和肝癌严重危害着人民的健康，肝炎，肝硬化和肝癌是慢乙肝发展的三部曲，如果乙型肝炎病毒感染以后，不会发生肝硬化和肝癌，那么大家也许就不会这么担心乙肝了，正因为乙型肝炎是肝硬化和肝癌的原因，所以从政府、到患者自己，家人朋友和大众都很关心这个问题。

　　 肝硬化是处于乙肝和肝癌的中间阶段，乙肝发展到了肝硬化还要治疗吗？如何治疗才能让它不发展成肝癌，甚至逆转肝硬化，减少肝纤维化？如何延缓乙肝向肝硬化，肝癌的发展？随着5月19日世界肝炎日的到来，我们邀请到了上海华山医院翁心华教授、北京大学医学院附属人民医院的魏来教授、上海瑞金医院的谢青教授来和广大乙肝朋友谈一谈乙肝肝硬化治疗的重要性和新进展。三位专家将就上述这些乙肝治疗中的关键问题给网友们提出建议。

　　第一部分：肝硬化的危害

　　谢青：乙型肝炎病毒感染以后，如果是没有进行有效治疗，它是可以走向三步曲的，慢性肝炎、肝硬化和肝癌。这个比例刚才我提到了，慢性肝炎如果不进行有效治疗，大概25%的病人可以发展成肝硬化，肝硬化的病人当中有15%的病人如果没有进行有效治疗以后，可以发展成肝硬化失代偿，什么叫肝硬化失代偿？肝硬化出现了腹水，消化道出血，肝性脑病，或者肝性综合症等等，所以有15%的肝硬化的病人可以发展成为肝硬化失代偿。另外，5%—20%的病人可以发展成肝癌，如果是代偿的肝硬化的患者，他们5年的生存率在55%，如果你发展到肝硬化失代偿就是晚期的肝硬化了，病人的5年的生存率只有14%，我们可以看到，乙型病毒感染以后，对肝脏的疾病的进展起了很大的作用，我们看到，可以发生炎症，纤维化，最后到肝硬化和肝癌，一旦到了肝硬化失代偿，他的生存率还是很低的，所以我们强调要早期诊断，早期治疗。

　　翁心华：慢性乙型肝炎，是进展性的疾病，所谓慢性的进展性疾病，进展有一个初始的因素在里面，这个初始的因素就是乙型肝炎的病毒，由于这个病毒的存在，特别是这个病毒不断的在体内复制，造成肝脏的损害，使肝脏的损害加重，现在我们认识到，特别是这10几年来认识到，慢性乙型肝炎抗病毒治疗可能是一个关键的问题，是一个非常重要的问题。

　　第二部分  4006研究证实抗病毒治疗可以延缓甚至逆转肝硬化进展

　　魏来：在最近发布的亚太地区乙型肝炎抗病毒指南，欧洲发布的和美国发布的指南中，还包括我们国家在2005年发布的中国慢性乙型肝炎防治指南，都提出了很明确的目标，对于乙型肝炎的治疗，是要长期的抑制和清除病毒，但是我们最终的目标是降低肝硬化，降低肝癌的发生。当然对于肝硬化来讲，我们的治疗目标就是要通过抑制病毒而达到降低失代偿的发生，降低肝癌的发生风险，能够提高我们的生活质量，提高我们的生存。

　　 既然我们说到抗病毒治疗，能够降低失代偿和肝癌的风险，提高我们的存活率，我们怎么治疗呢？首先最重要的是，我们选择什么样的药物来治疗？我想首先要说的是，我们先选择这一类药物，就是抗病毒药物，实际上，我们大家都知道，在治疗肝脏疾病过程中，有很多的药物，这些药物都是有用的，但是各自发挥各自的作用，抗病毒药物是最主要的作用。为什么这么说？

　　 第一、病毒是肝硬化发生的原因。我只要把原因取掉，或者把这个原因能够抑制住，就能够从根本上控制了进一步的发展。

　　 第二、事实证明抗病毒的治疗是有效的，曾经我们有个很著名的研究，由国际上多个国家来参与，研究的编号叫4006，研究的成果发表在国际上最著名的《新英格兰医学》杂志上，在这个研究中，我们用拉米夫定来治疗肝硬化的病人和纤维化晚期的病人，经过三年多的随访，可以发现使肝硬化的进展和肝癌的进展比用安慰剂来对照会降低很多，这个研究确实证明了抗病毒药物能够缓解肝脏疾病的进展，减少肝硬化、失代偿和肝癌的发生，所以我们说两点：

　　 1、抗病毒治疗是根本是原因。

　　 2、抗病毒治疗确实有效。"

　　谢青："当时4006研究的病人全部进行了肝活检，所有进入研究的慢性乙型肝炎病人都是有显著的肝纤维化，而且是有早期肝硬化的患者，4006研究最初设计的时候，是研究5年的时间，一种是用拉米夫定治疗；一种是用安慰剂对照。治疗到3年的时候，发现，经过拉米夫定治疗的病人，它的疗效要明显的优于安慰剂对照的，所以从5年提前到3年结束了，从3年的结果可以看到，拉米夫定治疗以后，它可以使慢性乙型肝炎早期肝硬化的病人疾病的进展的发生率下降了50%左右，经过抗病毒治疗以后，一半的病人疾病就不进展了，还有一半的病人肝癌的发生率是明显下降了，所以这个结果其实对我们临床医生或者对病人来说是非常振奋人心的，通过抗病毒治疗以后，乙肝可以不向肝硬化和肝癌的进展，它的进展的速度是减慢了，这个结果是非常重要的。

　　尽管有一些患者在长期治疗过程当中出现了变异，但是我们从长期3年随访看来，即使发生了变异以后，他的疾病的进展的速度还是被延缓了，而且是降低了肝硬化和肝癌的发生率，是要明显优于对照组的。

　　当然我们还可以从安慰剂对照来看到安全性，拉米夫定治疗3年它的安全性是相当好的，病人的耐受度也非常好，4006研究3年的结果对于目前慢性乙型肝炎治疗领域当中是非常重要的，

　　我觉得4006的研究是一个非常有前瞻性的，而且是一个里程碑式的研究

　　翁心华：那么，这个研究非常重要的是，使全球的医生认识到，通过这个研究，把拉米夫定治疗肝硬化的疗效可以肯定下来了，而且使大家更加有信心的在这个方面更加继续努力。而且有一个很重要的情况，这个治疗过程里它是很安全的药物，这几年没有看到有严重的由药物带来的不良的反应，从3年的资料来看，这个资料很不容易的是发生在全球41个中心收集的材料，这个结果应该是很可信的。

　　4006研究3年的结果已经证实可以延缓疾病进展，减少肝硬化和肝癌的发生，如果我们将治疗时间延长到10年，会看到什么样的结果呢？

　　谢青：那么4006当时的研究是3年的时间，实际上这批病人后面还是一直在服用拉米夫定治疗的，所以4006对这些病人进行了长达10年的随访，我们发现，所有的患者经过长期抗病毒治疗以后，DNA都是处于非常好的抑制的状态，在300拷贝/毫升以下。有83%的病人e抗原消失了，有39%的病人出现了e抗原的血清转换，也就是说e抗原消失了，e抗体出现阳性了。

　　 另外，有很多的病人，像4006当时入组的病人，都是显著的肝纤维化和早期肝硬化的病人，如果不进行治疗的话，很多病人都可以发生肝硬化腹水，或者肝硬化消化道出血，但是经过长达10年的治疗以后，他们的白蛋白，血小板指数，或者是其他的转氨酶水平，比治疗之前明显的改善

　　 4006从三年的研究延长到10年，我们有16例的病人，进行了第二次的肝活检，结果发现这个结果是非常令人振奋的，16例经过第二次肝穿的病人，请病理科的专家经过评估以后，发现有12例的病人都明显的达到了组织学的改善，另外16例当中有3例，原来是纤维化都是在F5以上的，早期有肝硬化的病人，结果经过10年的拉米夫定治疗以后，发现有3例病人纤维化全部已经消失了，从纤维化5期已经下降到0期，也就是没有纤维化。这个就说明了它原来存在的早期肝硬化，经过抗病毒治疗以后，得到了完全的逆转。这个结果是非常令人振奋的，告诉临床医生，告诉病人，经过长期的抗病毒治疗以后，即使原来已经发生了早期肝硬化，但是经过治疗以后，它还是可以完全逆转的。

　　 另外，我们发现，在长达10年的抗病毒治疗过程当中，即使发生了耐药，但是我们采取了挽救措施以后，再联合加药以后，很多的病人最终还是获益了，疾病的进展也得到了控制，而且他的纤维化的控制也得到了改善，所以我们可以看到，在使用核苷类药物治疗过程当中，即使出现了耐药，通过挽救治疗，仍然是可以获得比较好的疗效的。

　　翁心华：从这个结果来看，特别是27例病人是在两个医院跟踪随访的情况，它得出的结论是非常可靠的，尽管我们说，它有3例以上的组织学的改变，完全好转了，这3个病例尽管数量比较少，但是它使我们看到了希望，所以我们应该坚持长期的用抗病毒药物，我们坚持这样的治疗方向，可能使病人取得更好的治疗效果，特别是肝硬化逆转以后，他的整个状况都改善了，这个是非常可喜的现象，这个现象是非常珍贵的，

　　第三部分 4006研究对肝硬化治疗带来的启示

　　启示一：长期治疗，疗效出色

　　谢青：对这样一个人群，抗病毒治疗肯定要坚持长期治疗，因为通过长期治疗以后，可以延缓或者减少疾病的进展，包括肝硬化失代偿或者肝硬化以及肝癌的发生率，这点是非常重要的体会

　　从4006十年随访的结果来看，我们发现，发生了肝硬化以后，我们经过长期治疗，这个长期治疗指5年以上的治疗，他的病情是可以得到好转。我举个例子，这个例子我经常在门诊的时候也说，肝硬化就像一块豆腐干，如果把豆腐干变成豆腐的话，是需要时间的，意味着通过抗病毒长期治疗以后，豆腐干是可以变成豆腐的，也就是可以软化。所以我觉得我们临床医生，或者是病人都要有信心，早期肝硬化应该尽早的进行抗病毒治疗，然后在治疗过程当中，应该树立起长期治疗的理念，最终能够使豆腐干变成豆腐，我想肯定也是很多病友所期望的目标。

　　魏来：肝硬化已经发展到了肝炎，肝癌中间的环节，而这个环节是最最关键、最最重要的转折点，在这个时候，我们能够控制住病毒的复制，延缓疾病的进展，甚至有可能有一部分患者得到逆转，肝硬化的肝脏组织中的评分会有所降低，严重得到缓解，疾病的进展比原来更慢。疾病的进展的进程和评分比原来更低一些，但是如果这个阶段控制不好，就会发展到失代偿和肝癌，所以这个阶段是治疗的重要时机。

　　 但是正是因为重要时机，肝硬化是纤维化的最终阶段，所以这个治疗是长期的，这个长期要有足够长的思想准备"

　　翁心华：通常现在来看，肝硬化是一个很长期的过程，我们前面3年看到的情况，大家觉得结果很令人鼓舞了，肝硬化减少了51%，还有肝癌的减少也非常明显，到半数左右了。但是你刚才提到的这个情况，前面是长达3年的随访，现在是长达10年的随访，肝硬化的病人本身的自然的病程可能就只有10年的情况，这10年左右从肝硬化的代偿进展到失代偿到死亡，是这样一个情况，在肝硬化的治疗里面可能需要很长时间的治疗，组织学的改变可能更明显一点。

　　如何保障患者能坚持长期的抗病毒治疗呢？

　　保障长期治疗选药安全性最重要

　　谢青：因为这些病人都是需要长期抗病毒治疗的，在长期抗病毒治疗过程当中，我们对病人选择药物的安全性，也是我们应该要考虑的。如果能够保障药物的安全性，那么很多的病人可以坚持长期用药。从目前的核苷类药物来说，拉米夫定的安全性是最好的。所以我觉得在长期抗病毒当中选择拉米夫定，一方面有非常好的疗效。另一方面，安全性是非常的好的，很多的病人可以耐受长期的治疗。

　　翁心华：对慢性乙型肝炎演变肝硬化这个阶段以后，我们用抗病毒治疗，这个长期的过程里面，用这个药物是安全的，因为从4006年研究里面，这10年随访里面，没有看到病人用药物而发生不良事件而停药，这个过程是安全的。

　　魏来：我们还希望在患者用药的过程中，能够了解不同药物的特性，能够了解不同药物在自己的治疗过程中可能会带来的各种各样的其他的副作用和其他的影响因素

　　魏来：现在我们用于乙肝治疗的药物有两大类，一类是干扰素，一类是核苷类似物，在干扰素的治疗中，在乙型肝炎的患者中能够发挥很好的作用，在肝硬化的阶段，因为肝脏组织本来有效的肝组织就比较少，大多数是纤维组织和硬化组织，在这样的情况下，如果用干扰素治疗，有可能激发免疫使肝脏功能受到更多的损害，所以对于乙型肝炎的肝硬化来讲，我们一般不用干扰素治疗，在各国的指南上，对于肝硬化患者应该要做的治疗，是口服核苷类似物，我们希望这些药物，大家如果能够长期使用，它必须是安全的，现在的研究已经表明，这些药物的安全性都是比较好的，特别是拉米夫定在肝硬化中有十几年的经验，当然阿德福韦在肝硬化中也有良好的治疗经验，并且在肝移植的患者中也有治疗的经验。恩替卡韦，替比夫定都有肝硬化治疗的经验，在这些药物的治疗过程中，拉米夫定治疗的时间更长一些。

　　我们还希望在患者用药的过程中，能够了解不同药物的特性，能够了解不同药物在自己的治疗过程中可能会带来的各种各样的其他的副作用和其他的影响因素。

　　长期治疗，要考虑治疗费用

　　谢青：在长期治疗过程当中，很多病人要考虑费用的问题。实际上，如果是选择一个费用比较低的，但是安全性又非常的好，而且我们有很多的研究证实，它的治疗效果是非常好的，我觉得这个药物是临床上可选的非常好的药。
翁心华：肝硬化的病人，在疾病的后期阶段，我们治疗药物的选择里面，可能要全方位的考虑。这些药物不能给病人带来太多经济方面的负荷。尽管现在推出好几种药物，我们应该选价格比较合适的，病人能够接受的，特别是能够接受长期治疗的有效的药物，可能更合适病人。

　　魏来：当然现在国家也在关注所有的肝病患者，所有的朋友们，政府把所有抗病毒的药物都已经纳入了医保的范围，但是不同地方享受不同的医保政策，也有不同的地方还有没有进入到职工医保和居民医保的，所以在治疗的过程中，大家还要考虑到药物的价格因素。这个过程是一个长期的过程，我们既然抓住了机遇，我们就长期的保持下去，当然我说价格合理，那是指只要朋友们能承担得起，你选择最恰当的性价比的药物就是最合适的药物，你感觉到它对于你的经济，对于你的身体，对于你的家庭，对于你的未来都是有好处的，这就是最好的治疗

　　因此，坚持长期，获得满意疗效 三少原则是保障

　　谢青：慢性乙型肝炎肝硬化的患者长期抗病毒治疗以后，我们要考虑三个因素。1、疗效。2、安全性。3、费用。最后能够达到“三少”。就是疾病进展少，不良反应少，经济费用少，最终来达到疾病的控制，我觉得这个是很多病人或者是很多临床医生希望做的一件事情。

　　慢性乙肝：是进展性疾病需要及早治疗

　　谢青：对慢性乙型肝炎病人来说，我们希望能够尽早的治疗，而不应该等到肝硬化的时候，因为到肝硬化的时候需要治疗的时间更长。我们认为，慢性乙型肝炎纤维化治疗时间相对来说比肝硬化治疗时间要短一点，临床上我们建议病人，一旦发现已经是需要抗病毒治疗的，我们应该尽早的进行抗病毒治疗，而且在抗病毒治疗过程当中进行长期的治疗，最终改善疾病的进展。

　　启示二：不惧耐药，主动出击，24周是关键点

　　谢青：从4006的研究当中我们也看到，长期抗病毒治疗，尤其是核苷类似物药物治疗以后，不可避免会出现耐药，但其实耐药是不可怕的，如果我们能够早期的去认识耐药，尽早的去干预，或者通过很多的优化治疗，可以使很多病人避免耐药的出现，这样的话，我们可以进一步提高它的疗效，目前对核苷类似物药物治疗优化的策略，就是你选择了一个抗病毒治疗以后，定期随访，在24周，就是用药半年的时候，我们看它对DNA治疗的情况，如果DNA还是阳性的，超过1000拷贝以上的，我们可以通过联合用药，加用与原来的药没有发生交叉耐药的药，就可以避免将来耐药的发生，所以我觉得我们可以通过优化治疗，早期干预来避免或者减少耐药的发生，这样的话，长期治疗以后，它对临床疾病的疗效可能会更高，对组织学的改善可能会更好。

　　翁心华：拉米夫定治疗的过程里面，大家都体会到，如果采取优化的治疗方案，拉米夫定在临床上的治疗还是有它的优势。慢性乙型肝炎也好，或者肝硬化也好，在24周的时候看他HBVDNA的情况是一个很重要的节点，如果在24周看到HBVDNA是明显下来了，这个时候，我们后面看到的效果可能会更好一些。即便我们看到病人的位点的变异出来了，我们治疗上还可以采取挽救的方法。通常由拉米夫定的治疗，如果出现位点的改变以后，在治疗上加用对它没有交叉位点的药物，比如像阿德福韦在治疗上就是一个很合适的选择。

　　魏来：为什么我们在24周的时候，就是6个月的时候，我们加一个药呢？肯定有朋友会问，没有效果就换一个药吧。是的，你的想法很好，也很正确，在早先几年的时候，我们的确是这么做的，而且在早先几年，我们也的确发现这是有效的，但是它遗留了一个问题，那就是换了一个药以后，又带来一个新的耐药，如此往返，我们现在遗憾的是我们只有4个药，这样的话，很多的药物都会耐药，经过研究我们发现，当两个药物合用的时候，对于任何一个耐药发生率都会有所降低，所以在这个时候，我们说加药，两个药物的合用要比换用另外一个药物更好，

　　小结：肝硬化的患者应该坚持长期抗病毒治疗，遵循三少原则选药，并及时优化治疗。

　　翁心华：慢性乙型肝炎，特别是肝硬化的病人，治疗是一个长期的过程，所以必须要坚持在医生的指导下随访，而且是定期的随访，即便是病情取得好转以后，应该还是坚持在医生的指导下决定治疗的方案，不要自己随意停药，或者更换药物，如果随意停药或者更换药物，可能会给自己带来一个不利的结果。

　　魏来：我们刚刚讲了这么多，实际上总结起来，对于乙肝肝硬化的朋友总结起来就是这么几点，积极治疗，抓住机遇，及时的监测，及时的优化，长期监测，价格要合理。什么意思呢？在发展到肝硬化的时候，我们要抓住机会，我们不能够失去它，我们要和医生保持沟通，医生都会帮助我们大家的，当然我们在治疗的时候要监测它，我们知道治疗是否有效，这个药物是否有效，在治疗的过程中，这个药物是否出现各种各样的副作用，是否会出现耐药，一旦出现这样的问题，我们要及时的优化

　　谢青：所以总结起来看，4006十年随访，给我们最大的体会是：

　　 第一、对慢性隐性肝炎甚至肝硬化都是需要长期抗病毒治疗，通过长期抗病毒治疗以后，可以延缓或者减少疾病的进展。

　　 第二、从4006研究当中看拉米夫定的安全性非常好，它的费用还是非常低的。所以从目前来看，我们治疗药物选择当中，拉米夫定不失为一个很好选择的药物。在使用拉米夫定药物治疗过程当中，我们可以采取优化的治疗来早期的干预或者来提高它的疗效以后，减少它的耐药的发生。

　　 最后，特别要强调一个随访的问题，接受抗病毒治疗的每一位病人，我们都要注重在治疗过程当中的随访，定期到正规的医院进行规范的随访，将会大大提高它的疗效，所以我想4006给我们的体会还是非常多的。

　　 魏来：希望各位朋友都健康，都不看病，但是也祝愿已经有病的朋友不再发展，健康快乐的和家人一起生活，我们医生永远和你们是在一起的

　　专家简介：

　　翁心华教授： 1962年毕业于上海医科大学医学系。现为上海医科大学附属华山医院传染科，教授，博士生导师；同时担任中华医学会传染病学会主任委员、中华医学会内科学会副主任委员、上海医学会传染病学会名誉主任委员、《中华传染病杂志》主编、《中国新药与临床杂志》编委、《实用内科杂志》副主编、《实用内科学》第10-12版副主编、《中国医学百科全书》（临床综合本）编委。 翁心华教授长期从事传染病的临床、教学与科研工作，尤其是对长期不明原因发热的病因诊断、病毒性肝炎以及细菌性疾病等方面有着深入的临床实践与研究。曾完成多项国家级的重大研究课题，目前承当2项国家自然科学基金、一项国家十五攻关课题以及一项卫生部重点课题。曾以第一作者或与他人合作发表论文200余篇，参加《实用内科学》、《传染病学》、《感染性疾病的诊断与治疗》、《感染性疾病的治疗学》、《中国医学百科全书》（临床综合本）等20余种参考书的编写。
专家门诊时间：周一上午

　　谢青教授：1988年毕业于上海第二医科大学传染病学专业，获硕士学位。2000-2002年在美国德州医学中心贝勒医学院内科系进行肝脏病学的博士后研究工作，2002年10月-2003年2月以访问学者再次赴美国德州医学中心贝勒医学院内科系肝脏病实验室从事病毒性肝炎的基础研究。 现任上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任、传染病与流行病学教研室主任、主任医师、教授，博士生导师、中华医学会感染病分会委员、中国医师协会感染科分会常委、上海医学会感染病分会副主任委员、卫生部国家医学继续教育委员会委员、国家食品药品监督局新药评审中心评审专家，同时还担任了《中华传染病杂志》、《中华临床感染病杂志》、《肝脏》、《World Journal of Gastroenterology》等多家杂志编委。主要从事传染病尤其是病毒性肝炎的临床和基础研究，着重于病毒性肝炎抗病毒治疗药物的合理选择和耐药的临床处理；重型肝炎的早期诊断和治疗；肝纤维化形成的分子机制及非创伤性诊断体系的建立和应用。

　　魏来教授：医学博士，教授，主任医师。现任北京大学肝病研究所所长，北京大学人民医院肝病科主任，博士研究生导师。兼任中华医学会肝病学分会副主任委员，中国生物医药技术协会理事，亚太肝病学会会员，美国《肾脏疾病中丙型肝炎的预防和治疗指南》编写专家。我国《丙型肝炎指南》和《慢性乙型肝炎防治指南》起草人之一，国家标准《戊性肝炎的诊断标准》起草人。《中华肝脏病杂志》、《肝脏》、《临床肝胆病杂志》、《Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International》、《中华检验医学杂志》等杂志编委，《中华医学杂志》、《Proteomics》、《Biotechniques》、《中华传染病杂志》等杂志审稿人。参与多部肝病学专著的编写，国内外发表论文89篇，美国Genbank登录基因57条。

　　临床工作主要为乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝。是国家十五攻关计划丙型肝炎项目的负责人。国家973计划乙型肝炎病毒子课题负责人。参与了多项国际多中心慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎抗病毒治疗药物的临床研究。目前正在与美国Excorp公司合作研发生物型人工肝。

　 专家门诊时间：周二上午